甲亢药物治疗

关于甲亢药物治疗第一页，共三十八页，2022年，8月28日甲状腺毒症≠甲状腺功能亢进症甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲亢：甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加导致的甲状腺毒症。第二页，共三十八页，2022年，8月28日

甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体性、滋养性肿瘤）甲状腺毒症

无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）第三页，共三十八页，2022年，8月28日甲亢的诊断思路

甲亢的诊断思路

甲状腺毒症

甲状腺功能亢进症

功能诊断：1.继发于垂体-TSH瘤2.原发于甲状腺

定位诊断：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）≥80%

多结节性毒性甲状腺肿

甲状腺自主性腺瘤第四页，共三十八页，2022年，8月28日毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）简称GD，又有原发性甲状腺肿伴功能亢进、Basedow病等名称，临床上80%以上的甲亢都是GD引起的。TSH受体抗体（TRAb），是鉴别甲亢、诊断GD的指标之一。TRAb中包括刺激性（甲状腺刺激抗体TSAb：是GD的致病性抗体，阳性可以诊断GD，也是判断GD预后和停用抗甲状腺素药物的指标。但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。）和抑制性（TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都将TRAb阳性视为TSAb阳性。第五页，共三十八页，2022年，8月28日甲亢的一般治疗1、禁碘（无碘盐、禁食海产品）2、高热量、高蛋白、富维生素膳食3、精神放松、适当休息4、避免重体力劳动第六页，共三十八页，2022年，8月28日甲亢的常规治疗抗甲状腺药物（ATD）治疗（亚洲主要治疗方式）：优点：1、疗效肯定2、不会导致永久性甲减3、方便、经济、使用较安全。缺点：1、疗程长2、停药后复发率高3、可伴发肝损害或粒细胞减少症等。适应症：1、病情轻，甲状腺较小2、年龄<20岁，妊妇、年老体弱或合并心肝肾疾病不宜手术者3、术前准备4、甲状腺次全切后复发而不宜用碘131治疗者5、碘131治疗前后的辅助治疗。第七页，共三十八页，2022年，8月28日放射性碘131治疗适应症：1、中度甲亢，年龄>25岁者2、对ATD药物过敏或长期治疗无效，或治疗后复发者3、合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手术后复发者4、GD伴高功能结节者。禁忌症：1.活动性突眼2.妊娠第八页，共三十八页，2022年，8月28日手术治疗适应症：1、中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者2、甲状腺巨大，有压迫症状者3、胸骨后甲状腺肿伴甲亢者4、结节性甲状腺肿伴甲亢者。总结：欧亚药物治疗占77%，美国首选碘131.第九页，共三十八页，2022年，8月28日常用抗甲状腺药物卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巯咪唑：MMI（首选药物，占97.3%）丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&备孕妇女）后两种为目前最常用抗甲状腺药物第十页，共三十八页，2022年，8月28日抗甲状腺药物作用机理抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（Tg）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降

PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变第十一页，共三十八页，2022年，8月28日开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好证据：MMI治疗3－6周，甲状腺功能正常率3周6周15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%第十二页，共三十八页，2022年，8月28日

起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、WBC高低（偏低者剂量小）、是否怀疑桥本甲亢（怀疑者剂量小）、突眼程度（重者剂量小）、肝功损害程度（有则剂量小）来定。第十三页，共三十八页，2022年，8月28日首选甲巯咪唑(MMI赛治)15~30mg/日因MMI①药效强：5mg=PTU75mg②顺应性好：半衰期长，一天一次即可。而PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8h服用③副反应小：PTU易引起小血管炎（可诱发33% 患者产生ANCA)而MMI很少引起；PTU可引起20~30%的患者转氨酶升高，且可引 起中毒性肝病，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关而MMI引起的肝损害与剂量有关。第十四页，共三十八页，2022年，8月28日抗甲状腺药（ATD）特点PTUMMI半衰期75min＞4~6h对5’-脱碘酶作用阻止无作用相当剂量的疗效达到正常甲功时间月周第十五页，共三十八页，2022年，8月28日抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间治疗时间(周)甲功正常病人的百分数(％)丙基硫氧嘧啶100mg，每日3次(n=17)051015202550100806040200甲巯咪唑10mg，每日3次(n=66)第十六页，共三十八页，2022年，8月28日每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）

疗效比较累积发生率（病例%）4周8周12周正常甲状腺功能MMI11/35（31.4）22/35（62.9）27/35（77.1）*PTU5/36（13.9）6/36（16.7）7/36（19.4）药物性甲减MMI3/35（8.6）9/35（25.7）*11/35（31.4）*PTU000*MMI与PTU比较，P＜0.05Clin

Endocrinol(Oxf),2001,54:385-390第十七页，共三十八页，2022年，8月28日如何减量甲功下降速度与剂量相关治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接近正常或正常(但TSH仍低)，则可适当减量如甲巯咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直至TSH正常。第十八页，共三十八页，2022年，8月28日不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mg/日，以免引起甲减。甲巯咪唑10mg/日1个月后，若甲功仍正常则再过1月，同时查甲功及TRAb。第十九页，共三十八页，2022年，8月28日若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日，维持1年左右，总疗程1.5~2年，停药前可再减半量2.5mg/日3个月→2.5mgqod3个月，优甲乐做相应调整疗程越长，缓解率越高，复发率越低。浸润性突眼者长期小剂量维持第二十页，共三十八页，2022年，8月28日何时加L-T4(优甲乐)

有浸润性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。若甲巯咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最好维持在1~2uIu/ml)，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪唑10mg/日。甲巯咪唑5mg/日维持阶段，若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保证足够时间的维持量。第二十一页，共三十八页，2022年，8月28日药物性甲减时如何处理若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg/日(不管原来多大剂量)，加优甲乐25µg/日若TSH50uIu/ml左右，停甲巯咪唑1周，同时服优甲乐50µg/日，1周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日若TSH100uIu/ml左右或更高，停甲巯咪唑2周左右，同时服优甲乐50µg/日，2周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以调整剂量第二十二页，共三十八页，2022年，8月28日停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年人约20%，平均约50%停药1月后复查，若甲功正常，则以后每2~3个月复查一次，直至一年。第二十三页，共三十八页，2022年，8月28日若患者疗程不够，又停药一段时间，则：1.停药1月以上，若甲功正常，TRAb阴性，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳性，则相应抗甲亢治疗。2.停药不足1月，则继续用停药前剂量，约1月后复查甲功，继续这个疗程。第二十四页，共三十八页，2022年，8月28日ATD治疗期间应密切观察指标每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC(咽痛、发热随时查)初发病人用药后2~3月、复发病人用药后2~3周易WBC减少(粒细胞减少)以后可酌减次数（2~4周）每1~2周查一次肝功约3周时转氨酶易升高以后可酌减次数（2~4周）每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）第二十五页，共三十八页，2022年，8月28日ATD治疗的主要不良反应1、白细胞/粒细胞减少症2、肝损3、血管炎第二十六页，共三十八页，2022年，8月28日白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L

轻度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L第二十七页，共三十八页，2022年，8月28日发生率：巴西报告389例中4例,国产他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6%潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。粒细胞缺乏症第二十八页，共三十八页，2022年，8月28日1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。2.治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。治疗(一)第二十九页，共三十八页，2022年，8月28日治疗(二)1.停药(PTU,MMI)2.抗感染3.细胞集落因子4.丙球5.地米6.对症粒细胞缺乏第三十页，共三十八页，2022年，8月28日31ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害无症状，ATL在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后

第三十一页，共三十八页，2022年，8月28日32ATD致肝损害的诊断—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重

—排除法:1、临床及实验室检查有肝损害的证据；2、肝损害在用药之后发生；3、无肝炎病毒感染的血清学证据；4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6、停药后肝功能好转或恢复；第三十二页，共三十八页，2022年，8月28日33ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物→转氨酶基因表达↑→酶↑

第三十三页，共三十八页，2022年，8月28日