化学毒物在体内的生物转运与生物转化

化学毒物在体内的生物转运与生物转化第一页，共一百一十八页，2022年，8月28日【目的要求】掌握毒物在体内的来踪去路

掌握生物转化反应及意义

熟悉毒物在体内的分布与贮存

了解毒物动力学第二页，共一百一十八页，2022年，8月28日2【内容】

生物转运与转化概况

吸收、分布与贮存、排泄

代谢转化反应及意义第三页，共一百一十八页，2022年，8月28日3化学物对机体的毒性作用，取决于两个因素:化学毒物的固有毒性和暴露量化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度和持续时间与化学毒物在体内的ADME过程有关第四页，共一百一十八页，2022年，8月28日4第五页，共一百一十八页，2022年，8月28日5处置（disposition）：ADME吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）代谢（metabolism）排泄（excretion）生物转运（Biotransportation）生物转化（Biotransformation）消除（elimination）第六页，共一百一十八页，2022年，8月28日6第七页，共一百一十八页，2022年，8月28日7※生物转运(biotransportation):是指外源化学物性质和结构不发生改变，穿越生物膜的过程，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程。※生物转化(biotransformation):是指化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新的衍生物的过程。第八页，共一百一十八页，2022年，8月28日8毒物动力学(toxicokinetics):是研究化学毒物的数量在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依时间变化的动态规律。

毒物效应动力学(toxicodynamics):是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子(靶分子)的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。第九页，共一百一十八页，2022年，8月28日9了解毒物在体内的过程为中毒机理研究提供线索为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标研究ADME过程的意义第十页，共一百一十八页，2022年，8月28日10第一节化学毒物在体内的生物转运第十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日11一、生物膜与生物转化生物膜(biomembrane):是把细胞或细胞器与周围环境分隔开来的半透膜，是细胞膜和细胞器膜的总称。第十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日12（一）生物膜的结构特点生物膜上具有充满水分的孔道（0.3~0.6nm）第十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日13（一）生物膜的结构特点第十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日14简单扩散（simplediffusion）滤过（filtration）主动转运（activetransport）易化扩散（facilitateddiffusion）被动转运（passivetransport）（二）化学毒物通过生物膜的方式特殊转运（specialtransport）吞饮作用（phagosytosis）胞饮作用（pinosytosis）第十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日15（二）化学毒物通过生物膜的方式1.简单扩散(simplediffusion)化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止，生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差。脂溶性高低可用脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient),当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。第十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日16（二）化学毒物通过生物膜的方式1.简单扩散(simplediffusion)(1)简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程(2)毒理学意义在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运第十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日17（二）化学毒物通过生物膜的方式1.简单扩散(simplediffusion)(3)影响简单扩散的因素浓度梯度差外源化学物在脂质中的溶解度，脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度电离或离解状态和体液中的pH。弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，易于扩散；在碱性环境中，解离多，吸收少，不易于扩散。同理：弱碱性药物也相似。第十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日18（二）化学毒物通过生物膜的方式2.滤过(filtration)外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。特点：顺浓度差、不耗能、无饱和。影响因素：化学物分子量的大小，4nm孔道通过>200的分子;70nm孔道通过>60000分子。毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程。第十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日19（二）化学毒物通过生物膜的方式3.主动转运(activetransport)化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。第二十页，共一百一十八页，2022年，8月28日20（二）化学毒物通过生物膜的方式3.主动转运(activetransport)特点：转运过程需载体参加；可逆浓度梯度转运，需消耗一定的代谢能量；特异性：对化学毒物的结构具有特异的选择性；饱和性：载体有一定的容量，当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；竞争性：使用同一转运系统转运的化学毒物间可发生。第二十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日21多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein,mdr)多耐受药物蛋白(multi-resistantdrugprotein,mrp)乳腺癌耐受蛋白（breastcancerresistanceprotein,Bcrp）有机阴离子转运多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,oatp)ABC结合盒转运蛋白ATP-bindingcassettetransporters溶质载体Solutecarriers(SLC）有机阴离子转运蛋白(organic-aniontransporter,oat)肽类转运蛋白(peptidetransporter,pept)（二）化学毒物通过生物膜的方式3.主动转运—转运体及家族第二十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日22（二）化学毒物通过生物膜的方式4.易化扩散(facilitateddiffusion)不易溶于脂质的化学物，利用载体顺浓度梯度移动的过程，又载体扩散。特点：顺浓度梯度；不消耗能量；需载体；具有一定选择性，饱和性，竞争抑制性。载体：有机阳离子转运体(organic-cationtransporter,oct)第二十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日23（二）化学毒物通过生物膜的方式5.吞噬和胞饮作用通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物质包绕并吞入细胞的过程。第二十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日24二、吸收（Absorption）是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。主要途径:呼吸道，胃肠道，皮肤其它途径：静脉注射、肌肉注射等第二十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日25（一）经胃肠吸收胃肠道是化学毒物的主要吸收途径之一化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠，其次胃。吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统第二十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日26（一）经胃肠吸收影响胃肠道吸收因素外源化学物的分子结构及理化性质胃肠道的酸碱度胃肠道的蠕动和排空情况胃肠道中的某些物质及菌丛第二十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日27（一）经胃肠吸收※经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清除的现象称为体循环前消除（presystemicelimination）或首过清除(firstpasselimination)。毒理学意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质。第二十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日28（二）经呼吸道吸收肺泡生理结构和特点不经过肝脏生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散第二十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日29上呼吸道1、鼻毛阻挡2、鼻腔分泌溶菌酶下呼吸道（1）1、纤毛粘液系统清除2、环状肌肉层平滑肌收缩下呼吸道（2）吞噬细胞的吞噬作用第三十页，共一百一十八页，2022年，8月28日30（二）经呼吸道吸收1、气态毒物经肺吸收的影响因素气态毒物浓度:即毒物在吸入空气中的分压(或称张力)；气态毒物在血液中的溶解度。血/气分配系数(blood-to-gaspartitioncoefficient)：是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡中的浓度(mg/L)之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。肺泡的通气量和血流量的比值称为通气/血流比值。第三十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日31（二）经呼吸道吸收2、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素气溶胶中雾的吸收主要受脂溶性和吸入浓度影响。烟和粉尘：粒子大小:直径>5μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下或溶解吸收入血；直径2.5μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；直径1μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；直径0.1μm，吸收入血、吞噬系统清除。第三十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日32总悬浮颗粒物Dp≤100m

totalsuspendedparticulates,TSP

可吸入颗粒物Dp≤10m

inhalabalparticulates,IP

细粒子Dp≤2.5mparticulatematter,PM2.5

包括液体、固体或者液体和固体结合存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒

能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中在空气中悬浮的时间更长,对健康的危害更大

（2）颗粒物超细粒子multrafineparticle

可能有潜在性危害

第三十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日33第三十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日（三）经皮肤吸收穿透阶段：化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程；吸收阶段：化学毒物透过表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）和真皮层并经毛细血管或毛细淋巴管进入体循环的过程；吸收方式：简单扩散皮肤通透性:不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>手臂、后背、腿部、腹部>手掌、足底第三十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日35（四）其他途径毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮下注射等临床：皮内注射、肌肉注射第三十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日36三、分布（Distribution）分布(distribution):是指化学毒物吸收后，随血液或淋巴分散到全身各组织细胞的过程。器官或组织的血流量和对化学毒物的亲和力是影响分布的最关键因素。毒物分布的特点:化学毒物在体内的分布属不均匀分布。再分布（redistribution）第三十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日37（一）、化学毒物在组织器官中的贮存※蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。贮存库（storagedepot）：化学毒物蓄积的部位。毒理学意义：对急性中毒具有保护意义，减少靶器官中毒物量；当血浆游离毒物被排出后，贮存的毒物被再次释放入血，可能引起毒性反应。第三十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日38（一）、化学毒物在组织器官中的贮存主要贮存库血浆蛋白：多数为白蛋白；结合短暂、可逆；饱和；竞争肝肾：与化学毒物有很强的结合能力。金属硫蛋白，金属脂肪组织：高脂溶性毒物。降低靶器官浓度；动员时释放骨骼：铅、锶、氟第三十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日39（二）、特殊屏障血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB):是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。血脑屏障的重要性:保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能。只有脂溶性、又非转运蛋白底物的化学毒物才能进入脑内。第四十页，共一百一十八页，2022年，8月28日40（二）、特殊屏障血脑脊液屏障（blood-cerebralspinalfluidbarrier,BCSFB):是位于循环血液和脑脊液之间，有脉络丛、蛛网膜和脑室周围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。第四十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日41（二）、特殊屏障胎盘屏障（placentalbarrier):是指分隔母体和胚胎血液循环系统之间的几层细胞结构。大部分化学毒物透过胎盘的机理是简单扩散；第四十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日42四、排泄（Excretion）排泄(Excretion):是指化学毒物经不同途径排出体外的过程。主要的排泄途径：经肾脏随尿液排出经肝脏随同胆汁从粪便排出经呼吸道随同呼出气体排出第四十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日43（一）、经肾脏排泄1.肾小球滤过：膜孔40-80nm，MW<600002.肾小管的主动分泌：有机阴、阳离子蛋白结合性毒物3.肾小管的重吸收：极性毒物—随尿排出；脂溶性毒物—重吸收第四十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日44（一）、经肾脏排泄主要排泄机理肾小球滤过肾小管简单扩散肾小管主动转运其中简单扩散和主动转运更为重要第四十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日45（二）、经粪便排泄（1）与未吸收的食物混合；（2）胆汁排泄化学毒物由肝实质细胞进入胆汁而排泄；化学毒物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路：1)直接排出体外；2)肠肝循环；（3）肠道排泄的化学毒物：被动扩散；小肠细胞脱落；（4）肠壁与菌群：摄取化学毒物并生物转化。第四十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日46（二）、经粪便排泄第四十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日47（二）、经粪便排泄※肠肝循环（enterohepaticcirculation）：是指部分化学毒物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使化学毒物重新被吸收的过程。毒理学意义：

有用物质：重新利用；化学毒物：排泄速度减慢、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长。第四十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日48（三）、经肺排泄气态、醇类和挥发性有机化合物可经呼吸道排出体外；其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢；排出速度与吸收速度成反比。第四十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日49（四）、其他排泄途径乳汁排出：脂/水分配系数大的有机氯农药，PCB、二噁英英等污染物汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等头发和指甲排出：Hg，Pb，As脑脊液第五十页，共一百一十八页，2022年，8月28日50第二节化学毒物在体内的生物转化第五十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日51一、生物转化的意义※生物转化(biotransformation)：又称代谢转化(metabolictransformation)，是指化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。部位：代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。第五十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日52（一）、代谢解毒和代谢活性※代谢解毒(metabolicdetoxication):化学毒物经生物转化后成为低毒或无毒的代谢物（metabolite）；代谢活化(metabolicactivation)或生物活化（bioactivation）:化学毒物经生物转化后，使其毒性增强，甚至可产生致突变、致畸、致癌作用。第五十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日53代谢中间体(reactiveintermediate):亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物；第五十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日54（二）、化学毒物溶解度的变化第五十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日55（二）、化学毒物溶解度的变化※I相反应(phaseIbiotransformation):包括氧化反应(oxidation)、还原反应(reduction)和水解反应(hydrolysis)。暴露或获得一些功能基团，-OH，-COOH，-NH2，-SH；增加水溶性，易于进入II相反应；※II相反应(phaseIIbiotransformation):结合反应(conjugation)。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、与谷胱甘肽及与氨基酸结合。大多数II相反应可导致化学毒物的水溶性显著增加，排泄加速。第五十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日56（二）、化学毒物溶解度的变化第五十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日57二、生物转化酶特性：广泛的底物特异性；存在多态性；立体选择性。第五十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日58二、生物转化酶第五十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日59细胞色素P-450(CYPs)黄素单加氧酶(FMO)醇脱氢酶ADH醛脱氢酶ALDH内质网（微粒体，microsome内）微粒体microsome外钼羟化酶单胺氧化酶MAO和二胺氧化酶DAO三、生物转化反应类型（一）I相反应—氧化反应：过氧化物酶第六十页，共一百一十八页，2022年，8月28日60（一）I相反应—氧化反应：※1.细胞色素P-450酶系(cytochromeP450enzymesystem,CYPs)/混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)或单加氧酶（monoxygenase）：一组由结构和功能相关的超家族(superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶，因其含有的血红素铁在还原态时与CO结合所形成的复合物在450nm处有最大的吸收峰而得名。细胞色素P-450酶系成分：血红蛋白（细胞色素P450和细胞色素b5）黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶）磷脂。第六十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日61细胞色素P450最为重要，是催化反应的活性中心。

黄素蛋白和细胞色素b5是从NADPH或NADH向细胞色素P450传递电子的转运体。

磷脂：固定蛋白、促进偶联反应。命名：CYP代表除小鼠和果蝇外的所有物种的细胞色素P450基因。字母后的数字、字母、数字，依次为基因族、基因亚族、亚族中的基因。与化学毒物代谢有关的主要涉及3个家族：CYP1、CYP2、CYP3。第六十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日62单加氧反应第六十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日63第六十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日64第六十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日65第六十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日66第六十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日67（一）I相反应—氧化反应：※2.黄素加单氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)：属于微粒体酶；其所催化的反应通常是解毒过程；以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶

FMO可催化伯胺、仲胺、叔胺、N-乙酰芳草胺、腈、硫醇、等物质的N-、S-和P-杂原子氧化。催化存在物种差异。吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反应。—大鼠具有高活性的P450；—豚鼠则有高活性的FMO；第六十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日68（一）I相反应—氧化反应：2.微粒体外的氧化反应：（1）醇脱氢酶（AlcoholdehydrogenaseADH）：位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜–能催化醇类转变为醛类，–分为I型（ADH1A、1B、1C）：乙醇和短链脂肪醇II型（ADH4）：长链脂肪醇、芳香醇III型（ADH5）：长链脂肪醇、芳香醇IV型（ADH7）：乙醇第六十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日69（一）I相反应—氧化反应：2.微粒体外的氧化反应：（2）醛脱氢酶（AldehydedehydrogenaseALDH）能将醛类代谢成酸类具有基因多态性东方人基因点突变（Glu487变为Lys487），饮酒:不能最终转变为乙酸。红晕综合症第七十页，共一百一十八页，2022年，8月28日70（一）I相反应—氧化反应：2.微粒体外的氧化反应：(3)单胺氧化酶（Monoamineoxidase，MAO）存在于肝、肾、小肠、神经组织的线粒体中；催化伯胺、仲胺、叔胺的氧化脱氨反应。分为A和B，A主要氧化5-羟色胺、去甲肾上腺素和普萘洛尔的烷基代谢物。B的主要底物为β-苯乙胺和卞胺。

MAO-B它能使甲基--44--苯基--1,2,5,61,2,5,6--四氢吡啶（（1--methyl--4--phenyl--1,2,5,6--tetrahydropyridine，MPTP）活化为神经毒物，引起帕金森氏病。第七十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日71（一）I相反应—氧化反应：2.微粒体外的氧化反应：(4)钼水解酶：醛氧化酶＋黄嘌呤氧化还原酶醛氧化酶肝脏氧化取代基团：吡啶、吡咯、嘧啶、碘离子等氧化芳香醛，对脂肪醛无作用黄嘌呤氧化还原酶心脏、肝脏等促进6-巯基嘌呤和2,6-二硫代嘌呤等嘌呤衍生物的清除氧化芳香醛第七十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日72（一）I相反应—氧化反应：2.微粒体外的氧化反应：(5)过氧化物依赖的共氧化反应：过氧化物酶催化的反应包括氢过氧化物的还原和其它底物氧化生成脂质氢过氧化物，此过程称共氧化（co-oxidation）特点：无需NADPH或NADP前列腺素H合成酶（PHS），具有环加氧酶和过氧化物酶两种催化活性。花生四烯酸－PGG2—PGH2第七十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日73三、生物转化反应类型（一）I相反应—还原反应：参与还原反应的酶主要为P450和黄素蛋白酶；肠道菌群的还原酶活性也很高。1.偶氮反应和硝基反应：（1）偶氮还原N=N￫2-NH2；如:百浪多息（偶氮磺胺）￫氨苯磺胺。（2）硝基还原N=O￫-NH2；如:2,6-二硝基甲苯活化，诱导大鼠肝癌第七十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日74三、生物转化反应类型（一）I相反应—还原反应：2.羰基还原羰基还原酶是NADPH依赖酶，属于醛酮还原酶和短链脱氢酶/还原酶。外源性底物：氟哌丁苯、柔红霉素、华法林、4-硝基苯乙酮等。第七十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日75三、生物转化反应类型（一）I相反应—还原反应：3.醌还原NAD(P)H氧化还原酶双电子还原,形成无毒性产物。

NADPH-P450还原酶单电子还原,形成超氧阴离子等自由基；百草枯、多柔比星、道诺霉素、6-羟基多巴胺的代谢活化。第七十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日76三、生物转化反应类型（一）I相反应—还原反应：4.脱卤作用还原脱卤(H取代X)：P450

CCl4经此反应形成活性自由基。氧化脱卤(X和H被O取代)：P450如氟烷经氧化脱卤作用形成致肝炎的中间产物。脱卤化氢(形成C=C)：P450和谷胱甘肽S-转移酶第七十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日77三、生物转化反应类型（一）I相反应—水解反应：（1）酯酶酯的水解如:羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯等；A-酯酶：水解有机磷酸酯；B-酯酶：为有机磷酸酯所抑制；羧酸酯酶和胆碱酯酶C-酯酶：不能水解有机磷酸酯，也不为有机磷酸酯所抑制。（2）肽酶：肽键水解，氨基肽酶、羧基肽酶和内肽酶。如:胰岛素（3）环氧化物水解酶（EH）：水解环氧化物第七十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日78三、生物转化反应类型（二）II相反应：※结合反应(conjugation):是化学毒物原有的或经I相反应后，引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅助因子之间发生的生物合成反应，所形成的产物为结合物(conjugate)。需要酶参与，并需要消耗能量。速度比I相反应快的多，因此清除速率由I相反应决定。多数结合物水溶性增强，毒性降低或消失。第七十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日79三、生物转化反应类型（二）II相反应：※1.葡萄糖醛酸结合（glucuronidation）体内最主要的结合反应类型主要辅助因子为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid,UDPGA）,酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（uridinediphosphateglucuronyltransferase）反应场所:肝微粒体、肾、肠粘膜和皮肤；结合基团:羟基、氨基和羧基第八十页，共一百一十八页，2022年，8月28日80三、生物转化反应类型（二）II相反应：2.硫酸结合（sulfation）供体：3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸(PAPS)；酶:磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)；反应场所——肝、肾、胃肠等组织；结合基团——酚类、醇类或胺类；反应产物——硫酸酯。第八十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日81三、生物转化反应类型（二）II相反应：3.谷胱甘肽结合（glutathioneconjugation）谷胱甘肽（GSH）；酶:谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)；反应场所——肝、肠、肾、睾丸、肾上腺等组织；底物特点—具一定疏水性；含亲电原子；与GSH非酶促反应。谷胱甘肽在体内生成与储备有一定限度，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，仍可引起严重损害。第八十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日82三、生物转化反应类型（二）II相反应：4.甲基化反应（methylation）辅助因子：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）；酶:甲基转移酶(SAM)；反应场所—广泛；底物—苯酚、儿茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-杂环等。第八十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日83三、生物转化反应类型（二）II相反应：5.乙酰化作用（acetylation）辅助因子：乙酰辅酶A（SAM）；酶:N-乙酰转移酶(N-acetyltransferase,NAT)；反应场所—肝等；底物—具有芳香胺和肼基团等的化学毒物。代谢解毒和代谢活化第八十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日84三、生物转化反应类型（二）II相反应：6.氨基酸结合（animoacidconjugation）底物—是含有羧酸基团和具有芳香羟胺结构的化学毒物的代谢途径。（1）酰基-CoA合成酶，形成酰基-CoA硫酯，然后再酰基-CoA：N-酰基转移酶，将酰基转移到甘氨酸、谷氨酸和牛磺酸的氨基上，形成酰胺；解毒。（2）化学毒物与丝氨酸和脯氨酸含有的羧基结合形成N-酯。第八十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日85四、影响化学毒物生物转化的因素※（一）毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性（geneticpolymorphism）：指在群体中出现了频率大约1%的多种等位基因形式;代谢酶存在多态性，很大程度决定个体对化学毒物所致毒效应的易感性;CYP1A1是芳烃羟化酶：催化多种芳香烃成致癌物，存在Msp1多肽（A、B和C基因型）和第7个外显子多肽（Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val）;增加肺癌的易感性。GST（谷胱甘肽-S-转移酶）可分为T1、M1和P1基因多态性；T1和M1缺失、P1过表达，癌症发生第八十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日86四、影响化学毒物生物转化的因素（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏※酶的诱导（enzymeinduction）：许多化学毒物可引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象；诱导剂：具有诱导效应的化学毒物，分为单功能诱导酶和双功能诱导酶。单功能诱导剂：诱导催化还原、水解和结合反应的酶类，但不能诱导细胞色素P450；双功能诱导剂：诱导结合反应的酶类，和细胞色素P450；第八十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日87四、影响化学毒物生物转化的因素（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏诱导剂的作用机制：1）作为配体，与细胞质感受器形成结合物，变构并与辅蛋白脱离，转变为活性形式；2）结合物与配体蛋白形成异源二聚体进入细胞核；3）二聚体与位于基因5‘端启动子区的反应原件结合，募集其他转录因子和RNA聚合酶等形成转录复合物；4）启动代谢酶的基因转录。第八十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日88四、影响化学毒物生物转化的因素（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏外源化合物感受器：双功能诱导剂：芳香烃受体（AhR）、孕烷X受体（PXR）、结构型雄甾烷受体（CAR）、过氧化物酶体增殖剂活化受体α（PPARα）；单功能诱导剂：转录因子NF-E相关因子2（Nrf-2）毒物代谢酶的主要诱导剂：

1）3-甲基胆蒽、苯并芘，为AhR配体；2）苯巴比妥为CAR和PXR的配体；3）贝特、WY-14等PPARα的配体；4）β-萘黄酮，为Nrf-2的配体；5）乙醇，诱导CYP2E1.第八十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日89四、影响化学毒物生物转化的因素（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）：指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另外一些代谢酶的合成。第九十页，共一百一十八页，2022年，8月28日90四、影响化学毒物生物转化的因素（三）毒物代谢酶的抑制与激活1.竞争性抑制：对同一种酶竞争，不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其它毒物代谢受阻。

甲醇、乙醇抑制醇脱氢酶。第九十一页，共一百一十八页，2022年，8月28日91四、影响化学毒物生物转化的因素（三）毒物代谢酶的抑制与激活2.非竞争性抑制：与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合：β-二乙基氨基丙基乙酯（SKF-5），结合P450等破坏酶结构和功能：四氯化碳、氯乙烯减少酶的合成：重金属铅可抑制δ-氨基酮戊酸脱水酶和血红素合成酶，抑制血红素合成，P450合成。变构作用：CO与P450，变构，阻碍与氧结合。缺乏辅因子：马来酸二酯，GSH。第九十二页，共一百一十八页，2022年，8月28日92四、影响化学毒物生物转化的因素（三）毒物代谢酶的抑制与激活3.毒物代谢酶的激活：化学毒物直接作用于酶，使其活性增强，但不涉及酶蛋白的诱导合成。第九十三页，共一百一十八页，2022年，8月28日93第九十四页，共一百一十八页，2022年，8月28日94第三节毒物动力学第九十五页，共一百一十八页，2022年，8月28日95利用数学模型并用速率论的理论来揭示研究化学毒物的数量在生物转化和生物转运过程中的动态变化规律。时量关系是毒物动力学研究的核心。目的：为毒理学研究设计提供依据，阐明在不同染毒频度、剂量、途径下化学毒物的吸收、分布与消除特征，求出毒代参数。根据时量变化规律，以及毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，揭示毒性机制，对人群危险度进行评价。第九十六页，共一百一十八页，2022年，8月28日96动力学模型经典动力学模型ClassicalTtoxicokinetics生理动力学模型Physiologicaltoxicokinetics第九十七页，共一百一十八页，2022年，8月28日97（一）基本概念1.速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率※一级速率过程（firstorderrateprocess）:化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方成正比。多数化学毒物的体内过程符合一级速率。一次染毒特点（1）生物半减期恒定；（2）单位时间内消除毒物的量与体存量成正比；（3）其半对数时－量曲线为一条直线。故此类型又称线性动力学。一、经典动力学模型（ClassicalToxicokinetics）第九十八页，共一百一十八页，2022年，8月28日98（一）基本概念1.速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率零级速率过程（zeroorderrateprocess）:在化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生，化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方成正比。一次染毒特点（1）单位时间内消除毒物的量恒定，是最大消除能力（2）半对数时－量曲线为一条曲线。此类型又称非线性动力学。一、经典动力学模型（ClassicalToxicokinetics）第九十九页，共一百一十八页，2022年，8月28日99Ka：分布速率常数；Ke：消除速率常数第一百页，共一百一十八页，2022年，8月28日100零级

一级零级对数浓度一级浓度横坐标为时间；纵坐标：左侧为浓度，右侧为对数浓度横坐标为时间，纵坐标为浓度，左侧为一级，右侧为零级第一百零一页，共一百一十八页，2022年，8月28日101（一）基本概念2.室模型：动力学上相互间难以区分，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。转运和转化速率相似者可视为同一室。一室模型(onecompartmentmodel)：若化学毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈一致的消除过程。

多室模型(twocompartmentmodel)：若化学毒物入血后，在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达平衡前需要有一个分布的过程。一、经典动力学模型（ClassicalToxicokinetics）第一百零二页，共一百一十八页，2022年，8月28日102（一）基本概念2.室模型：

中央室(centralcompartment)：血液及供血丰富、血流通畅的组织器官，如肾、心、肝、肺。

周边室(peripheralcompartment)：供血量少、血流缓慢或化学毒物不易进入的组织器官，如脂肪、皮肤、骨骼等。一、经典动力学模型（ClassicalToxicokinetics）第一百零三页，共一百一十八页，2022年，8月28日1031.一室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除（二）室模型和时量-曲线第一百零四页，共一百一十八页，2022年，8月28日104一级速率方程C:t时血浆药物浓度C0:t=0时的初始浓度ke:一级消除速率常数e:自然对数之底＝2.718（二）室模型和时量-曲线B1.一室模型（First-ordercompartmentmodel）

C0一室模型计算公式：第一百零五页，共一百一十八页，2022年，8月28日105二室模型药物中央室周边室吸收消除2.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和时量-曲线第一百零六页，共一百一十八页，2022年，8月28日106二室模型计算公式：C=Aet+Be-t多指数函数方程C:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

分布相曲线上的实测浓度和消除相理论曲线上各相应时点的计算值之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.7182.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和时量-曲线B分布相消除相第一百零七页，共一百一十八页，2022年，8月28日107一房室模型药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration时间（分）血浆药物浓度(mg/L)

口服静脉注射

第一百零八页，共一百一十八页，2022年，8月28日108hrs

Plasmaconcentration

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）AUC

曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve

第一百零九页，共一百一十八页，2022年，8月28日1091.表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,Vd):其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆中的浓度推测而来。单位为L或L/kg。静脉注射时：一室模型，Vd=X0/C0，X0为染毒剂量(mg/kg)，