药理学抗生素概论

第一节概述定义分类抗菌作用机理抗生素相互作用生物合成第1页/共157页第一页，共158页。定义

抗生素是某些微生物的代谢产物，常以极小的浓度对其他病原微生物的生长具有强力的抑制或杀灭作用。

第2页/共157页第二页，共158页。原定义不完善之处：来源：不仅微生物，还有全合成、半合成等作用范围：不仅抗细菌，还可抗肿瘤，抗立克次体、抗病毒、抗螺旋体、抗真菌、抗阿米巴原虫等感染。还具有免疫抑制和刺激植物生长等作用。第3页/共157页第三页，共158页。分类

抗生素可按化学结构类型、生物来源和药理作用等不同的方式分类。第4页/共157页第四页，共158页。按化学结构类型β-内酰胺类：……四环素类：四、土、金、多西、米诺氨基糖甙类：链、庆大、卡那、阿米卡星、妥布、小诺、新、西梭、大观、巴龙大环内酯类：红、麦迪、罗红、琥乙红、阿齐、克拉、交沙、柱晶白、氯霉素类：氯、甲砜其他类：利福、多粘、林可、两性、磷第5页/共157页第五页，共158页。β-内酰胺类：青霉素类：青霉素G、氨苄西林、阿莫西林…头孢菌素类（头孢拉定、头孢呋辛、头孢他定、头孢吡肟…）β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸棒酸、舒巴坦非典型的β-内酰胺类:…..第6页/共157页第六页，共158页。头霉素：头孢西丁

头孢美唑氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南泰能

、硫霉素

单环β-内酰胺类：氨曲南非典型的β-内酰胺类第7页/共157页第七页，共158页。按药理作用抗G+：青、头孢一代、大环内酯抗G-：氨基糖甙、多粘、头孢三代广谱：四、氯、头孢四代抗真菌：两性、制霉、曲古、灰黄抗肿瘤：放线菌素、博莱、平阳、丝裂、柔红、阿、第8页/共157页第八页，共158页。抗菌作用机理1、干扰细菌细胞壁的合成：青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类（毒性很小）2、影响细菌蛋白质的合成：四环素、氨基糖苷、大环内酯、氯霉素3、抑制细菌核酸的复制和转录：利福平4、损伤细胞膜：多粘菌素、两性霉素B第9页/共157页第九页，共158页。抗生素相互作用第一类：速效杀菌剂（能迅速杀灭繁殖期细菌）

——青霉素类、头孢菌素类、万古霉素第二类：缓效杀菌剂（主要杀灭静止期细菌）

——多粘菌素、氨基糖甙类、利福霉素类第三类：速效抑菌剂（主要抑制细菌生长）

——四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素第10页/共157页第十页，共158页。第一类与第二类联用——

协同作用第一类与第三类联用——

拮抗作用第11页/共157页第十一页，共158页。生物合成发酵：是微生物在人工环境下进行新陈代谢产生抗生素的过程，是生物合成的关键。提纯：从发酵液中提取、精制抗生素的过程，使其达到药典要求。第12页/共157页第十二页，共158页。发酵：高产率的优良菌种——生物合成的基础适宜的培养基—适宜的发酵条件——温度、pH、空气、搅拌、消沫、防染菌C源：淀粉、葡萄糖、乳糖N源：黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨无机盐：S2-P3+Mg2+Zn2+K+前体物质（构成抗生素分子部分结构的物质）：控制微生物定向合成第13页/共157页第十三页，共158页。提纯：溶剂法：青、红、四离子交换法：链、庆大、卡那沉淀法：四、土、青吸附法：丝裂（自力）第14页/共157页第十四页，共158页。第二节β-内酰胺类青霉素和头孢菌素的结构比较典型药物：青霉素G钠半合成青霉素头孢菌素β-内酰胺酶抑制剂第15页/共157页第十五页，共158页。青霉素和头孢菌素的结构比较青霉素头孢菌素第16页/共157页第十六页，共158页。共同点：1、都有β-内酰胺环（抗菌必需基团）；极不稳定，易开环失活。2、都有一个羧基，显酸性，与碱成盐增大水溶性；3、都有一个酰胺侧链。酰胺基上R的不同，构成各种抗菌谱、理化性质、抗菌活性不同的半合成青霉素和头孢菌素。4、β-内酰胺环为平面型结构，但两个稠合环不在同一平面上。第17页/共157页第十七页，共158页。不同点：青霉素头孢菌素手性碳（有旋光性）3*8个光学异构体2*4个光学异构体母核氢化噻唑环并β-内酰胺环氢化噻嗪环并β-内酰胺环稳定性不稳定N1未用电子对参与双键共轭；六元环张力小于五元环第18页/共157页第十八页，共158页。青霉素钠结构及命名来源理化性质用途第19页/共157页第十九页，共158页。Penicillin盘尼西林青霉素G钠、苄青霉素钠化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐编号见P212第20页/共157页第二十页，共158页。来源

霉菌属青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素，统称为青霉素。天然的青霉素共有7种，其中以青霉素G和青霉素Ⅴ的含量较高，效用较好，其钠或钾盐为治疗革兰阳性菌感染的首选药物。青霉素虽然已能化学合成，但收率很低，无实用价值，目前仍然用生物合成法制取。第21页/共157页第二十一页，共158页。理化性质1、物理性质：本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭，有引湿性，易吸潮；在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。游离的青霉素呈酸性（-COOH）（pKa2.70~2.76），不溶于水，可溶于有机溶剂（如醋酸戊酯、乙醇、氯仿、乙醚）和过量的盐酸。第22页/共157页第二十二页，共158页。

2、不稳定性：

本品干燥时对热较稳定，可在室温保存；水溶液在pH6~6.8时较稳定。青霉素性质不稳定，遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶等迅速失效，水溶液在室温下也易失效，所以本品常做成粉针剂，在临用时以注射用水溶解后使用。第23页/共157页第二十三页，共158页。

青霉素的不稳定性和抗菌活性与β-内酰胺环有密切关系。由于分子结构中β-内酰胺环的羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。导致青霉素的失效。第24页/共157页第二十四页，共158页。

本品如遇碱或青霉素酶，β-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸，加热脱羧生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞可进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。本品如遇酸，稀酸溶液室温下，因电子转移可引起分子重排，生成青霉二酸；如加热，再进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。D-青霉胺含有巯基，对金属离子有络合作用，可作为重金属解毒剂。第25页/共157页第二十五页，共158页。

在强酸或在二氯化汞作用下，生成青霉酸，青霉酸一方面与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出CO2，生成青霉醛。另一方面是青霉酸脱CO2，生成青霉噻唑酸，再进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。第26页/共157页第二十六页，共158页。第27页/共157页第二十七页，共158页。青霉素G不能口服的原因!第28页/共157页第二十八页，共158页。

某些重金属离子（铜、铅、汞和银等）、加热和氧化剂都可对上述的分解和分子重排起催化作用。经分解或重排的产物均无抗菌作用。第29页/共157页第二十九页，共158页。3、水解反应：青霉素易受青霉素酰化酶（又称青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），这是可逆反应。在偏碱的条件下，使青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的条件下，反应则向相反方向进行，酰化生成青霉素。第30页/共157页第三十页，共158页。第31页/共157页第三十一页，共158页。4、显色反应：青霉素在碱性条件下与羟胺作用，内酰胺环破裂生成异羟肟酸，后者在酸性液中，可与高铁离子生成酒红色络合物。第32页/共157页第三十二页，共158页。第33页/共157页第三十三页，共158页。5、鉴别：本品显鲜黄色的钠盐火焰反应。第34页/共157页第三十四页，共158页。用途

本品为抗生素类药，主要抗G+，可用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌及螺旋体等感染。毒性和副作用均小，又因易被胃酸破坏失效，不能口服，宜注射给药。第35页/共157页第三十五页，共158页。但有些病例能产生严重的过敏反应，对金葡菌可产生耐药性，应予注意。用时：①应先作过敏试验（皮试）、②避免空腹注射、③注射20min后再离开、④不要在夜间，到小诊所注射青霉素。

第36页/共157页第三十六页，共158页。青霉素过敏急救措施①立即停药,平卧,就地抢救,采用头低足高位.

②皮下注射0.1%盐酸肾上腺素0.5-1毫升,儿童酌减,每隔半小时可再皮下注射0.5毫升,直至脱离危险期.

③心脏停跳者,行心脏胸外按压术或心内注射0.1%盐酸肾上腺素1毫升.

④吸氧,呼吸抑制时口对口人工呼吸,并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂.

喉头水肿影响呼吸时行气管切开术.

⑤用氢化考的松200毫克,或地塞米松5-10毫克加入50%G•S40毫升中静脉注射,或加入5-10%G•S500毫升中静滴.

⑥根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺,阿拉明等.

⑦纠正酸中毒及组织胺药物的应用.

⑧注意保暖,防止感冒,要做好护理记录,不要搬动.

⑨可针刺人中,内关,印堂,合谷,涌泉等急救穴位.

⑩可用艾条灸内关,合谷,涌泉,关元,中脘等穴位.第37页/共157页第三十七页，共158页。

本品注射后吸收快，排泄也快，宜隔6~12小时注射一次，以保持血药浓度。为克服排泄快的缺点，可与丙磺舒（抗痛风药）合用，以抑制从肾脏排泄来延长药效；也可与普鲁卡因结合成盐（称普鲁卡因青霉素），延长作用时间至24小时，克服注射时的局部疼痛；还可制成酯类，在体内慢慢释放青霉素，如哌拉西林（-COOCH2OCOCH3）。第38页/共157页第三十八页，共158页。半合成青霉素半合成方法耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与氨苄西林比较第39页/共157页第三十九页，共158页。天然青霉素G的缺点：

1、不稳定（作用时间短，不能口服）；

2、易被酶水解（易产生耐药性）；

3、抗菌谱窄（只能抗G+）；

4、过敏反应等需结构改造第40页/共157页第四十页，共158页。半合成方法1、酰氯法：R-CO-Cl+—→2、酸酐法：R-COR-COO+——→-HCl-RCOOH第41页/共157页第四十一页，共158页。例:第42页/共157页第四十二页，共158页。耐酸青霉素苯氧甲基青霉素（青霉素V）苯氧乙基青霉素苯氧丙基青霉素α第43页/共157页第四十三页，共158页。耐酸青霉素

结构特点：

从结构来看，侧链酰胺的α-碳原子上均有苯氧基（吸电子基），能够阻碍青霉素分子内的酸性催化水解作用（通过诱导效应，能使电子向相反的方向移动，从而阻碍了青霉二酸的生成）。故它们都能耐酸，不易被胃酸破坏，适于口服。

本类耐酸青霉素虽可口服，但疗效不如青霉素，故国内已少用。

第44页/共157页第四十四页，共158页。耐酶青霉素

甲氧西林（甲氧苯青霉素）奈夫西林（乙氧萘青霉素）第45页/共157页第四十五页，共158页。苯唑西林（苯唑青霉素）氯唑西林（邻氯青霉素）双氯西林（双氯青霉素）氟氯西林（氟氯青霉素）第46页/共157页第四十六页，共158页。

金葡菌对青霉素出现耐药性的主要原因是其能产生青霉素酶或β-内酰胺酶，使β-内酰胺环破裂。耐酶青霉素可能由于结构中R有较大的空间位阻，阻止与酶活性中心结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基都比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。耐酶青霉素

结构特点：第47页/共157页第四十七页，共158页。广谱青霉素羟氨苄西林（阿莫西林）环烯氨苄西林α第48页/共157页第四十八页，共158页。

匹氨西林羧苄西林磺苄西林替苄西林酮氨苄西林抗绿脓口服第49页/共157页第四十九页，共158页。

（1）含有芳核侧链的，在α碳上引入极性或亲水基团，如氨基、磺酸基、羧基、胍基、取代酰胺基等一般具有广谱性；基团的亲水性或酸性增加，对G-的作用也增强，尤其对绿脓杆菌有效。(氨苄＜磺苄，羧苄)

（2）适当增大侧链，如引入噻吩、呋喃、咪唑、萘啶、哌嗪等杂环，不仅有广谱性，对酸和β-内酰胺酶也较稳定。广谱青霉素

结构特点：第50页/共157页第五十页，共158页。总结:半合成青霉素耐酸青霉素：侧链具吸电子基耐酶青霉素：侧链引入立体障碍性基团广谱青霉素：侧链引入极性基团，如-NH2，-OH，-COOH，

-SO3H第51页/共157页第五十一页，共158页。青霉素与阿莫西林比较：1、结构：α-氨基酸HO第52页/共157页第五十二页，共158页。2、性质与用途：青霉素钠阿莫西林物理性质：白色固体，微臭，易溶水，白色固体，水中微溶，比旋度+290°~315°不稳定性：水、酸、碱、酶均可使分解（粉针注射）水、酸、碱、酶均可使分解（可口服，也可注射）聚合反应分子内成环反应+茚三酮无反应显蓝紫色+羟胺+Fe3+显酒红色显酒红色用途：抗G+(易耐药)广谱青霉素（同）第53页/共157页第五十三页，共158页。阿莫西林会过敏吗？会第54页/共157页第五十四页，共158页。头孢菌素简介天然头孢菌素优点第一代：20世纪60年代第二代：20世纪70年代第三代：20世纪70~80年代第四代：20世纪80~90年代第55页/共157页第五十五页，共158页。天然的头孢菌素C优点：1、稳定性＞青霉素；（原因：①C3双键与N上未用电子对共轭；②六元环张力＜五元环）2、毒性小；3、与青霉素很少或无交叉过敏反应；4、对酸、酶都稳定；（可口服）5、对G-也有活性。但抗菌活性较弱。半合成头孢菌素第56页/共157页第五十六页，共158页。第一代头孢：口服：头孢氨苄（先锋4号）、头孢拉定（先锋6号）注射：头孢噻吩（先锋1号）、头孢唑啉（先锋5号）特点：主抗G+，对β-内酰胺酶稳定性较差（易耐药）第57页/共157页第五十七页，共158页。头孢噻吩钠*头孢羟氨苄*第58页/共157页第五十八页，共158页。第二代头孢：口服：氯碳头孢、头孢克洛(希克劳)、头孢丙烯、头孢呋辛酯、注射：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安特点：抗菌谱↑，抗G+↓，抗G-↑，副作用少，多数对β-内酰胺酶稳定，对重症感染有效第59页/共157页第五十九页，共158页。头孢克洛*头孢呋辛钠

第60页/共157页第六十页，共158页。第三代头孢：口服：头孢克肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢他美酯、头孢多星酯、头孢地尼、头孢布烯注射：头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹胺头孢他定（复达欣）、头孢哌酮（先锋必）第61页/共157页第六十一页，共158页。头孢哌酮钠*头孢噻肟钠*第62页/共157页第六十二页，共158页。特点：抗菌谱↑↑，用于耐药G-杆菌感染及各种原因的重症感染。对绿脓杆菌（头孢他定较强）、沙雷菌也有效；抗G+↓↓，对酶稳定，无肾毒性。结构特征：以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与β-内酰胺环接近，因此具有对多数β-内酰胺酶高度的稳定性。

第63页/共157页第六十三页，共158页。第四代头孢：注射：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢地嗪、头孢唑兰、头孢噻利等特点：抗菌活性↑↑，抗G+作用↑，对绿脓等耐药的G-也有效，对酶稳定。结构特征：在7位连有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季铵基团，季铵基团与分子中的羧基形成内盐，具有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细胞间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力较强。

第64页/共157页第六十四页，共158页。G+G–一代++++二代++++三代++++四代++++++头孢菌素抗菌谱第65页/共157页第六十五页，共158页。头孢菌素的构效关系（1）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，提高活性，增强对β-内酰胺酶稳定性。如第一代的头孢噻吩、头孢唑林头孢噻吩头孢唑林第66页/共157页第六十六页，共158页。7位酰胺基的α-位引入亲水性基团-SO3H，-NH2，-COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。这些基团的引入既增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性。若同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱（对铜绿假单胞菌有效）。如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢哌酮，头孢磺啶等。头孢磺啶头孢克洛第67页/共157页第六十七页，共158页。具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨基噻唑侧链，可提高药物对β-内酰胺酶的稳定性，增强对革兰阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。许多第三代头孢菌素都具有氨基噻唑侧链，如头孢噻肟、头孢唑肟等。头孢唑肟头孢噻肟钠第68页/共157页第六十八页，共158页。7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢克肟、头孢他定，并具有良好的生物利用度。头孢克肟头孢他定第69页/共157页第六十九页，共158页。（2）7α-氢原子。引入7α-甲氧基，可以增加对β-内酰胺环的稳定性。头孢西丁等一系列头孢霉素对β-内酰胺酶非常稳定。头孢西丁第70页/共157页第七十页，共158页。（3）氢化噻嗪环中的硫原子。对抗菌活性有影响。氢化噻嗪环中的硫原子用生物电子等排体-O-取代，称为氧头孢菌素。例如拉氧头孢是对革兰阴性菌效用强的氧头孢烯。用生物电子等排体-CH2-取代时，称为碳头孢烯类。碳头孢烯是一类新的β-内酰胺类抗生素，不但活性增强，而且有广谱、耐酶、长效作用。例如氯碳头孢是用碳取代头孢克洛中硫原子的化合物。拉氧头孢氯碳头孢第71页/共157页第七十一页，共158页。（4）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。如有-CH3、-Cl、乙烯基、杂环等基团时可增强抗菌活性，提高化学稳定性，改善药物在体内的吸收、分布等药物代谢动力学性质，并可避免交叉过敏反应。如头孢曲松、头孢克肟、头孢他啶。第四代头孢菌素特点是3位含有带正电荷季铵，增加了药物对细胞膜的穿透力，如头孢匹罗、头孢吡肟等。头孢匹罗头孢吡肟第72页/共157页第七十二页，共158页。头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？P224第73页/共157页第七十三页，共158页。Ⅰ.扩大抗菌谱和提高活性的决定性基团Ⅱ.增加对β-内酰胺酶的稳定性Ⅲ.对抗菌活性影响较大，可氧代、碳代Ⅳ.可明显改变抗菌活性和药动学性质总结：半合成头孢菌素可以结构改造的部位：第74页/共157页第七十四页，共158页。β-内酰胺酶抑制剂

某些耐药菌能产生一种β-内酰胺酶，它能使β-内酰胺类抗生素在未发挥抗菌作用之前就钝化，失去原有的抗菌活性，这是细菌产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌产生耐药机制而研究发现的一些化合物，它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，又有抗菌活性。第75页/共157页第七十五页，共158页。

β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶上的活性中心的羟基、巯基或氨基发生不可逆的酰化反应，使β-内酰胺类抗生素免受钝化，发挥应有的抗菌作用。故其可与β-内酰胺类抗生素联合应用，起协同作用。如棒酸使头孢菌素类增效2~8倍；使羟氨苄西林增效130倍。第76页/共157页第七十六页，共158页。为由棒状链霉菌所产生的非典型β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。可与多数β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的β-内酰胺酶抑制剂，单独应用无效，常与青霉素类药物联合应用，以提高疗效。舒巴坦与棒酸相比，稳定性高，半衰期长，对β-内酰胺酶抑制活性稍差。可与青霉素类及头孢菌素类联合应用，均可明显增效第77页/共157页第七十七页，共158页。常见复合制剂：克拉维酸+阿莫西林=奥格门汀（力百汀）克拉维酸+替卡西林=特美汀舒巴坦+氨苄西林=舒他西林（优力新）舒巴坦+头孢哌酮=舒普深三唑巴坦+哌拉西林=特治星第78页/共157页第七十八页，共158页。非经典β-内酰胺类头霉素：头孢西丁 、头孢美唑氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳头孢烯类:氯碳头孢碳青霉烯类：亚胺培南泰能

、硫霉素

单环β-内酰胺类：氨曲南第79页/共157页第七十九页，共158页。亚胺培南是硫霉素3位侧链氨基上的亚氨甲基取代的衍生物，对硫霉素3位进行结构修饰，不仅提高结构的稳定性，同时也提高对酶的稳定性，抗菌活性大大增强，尤其对铜绿假单胞菌有效。硫霉素与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位间引入双键。是很强的β-内酰胺酶抑制剂，主要缺点是水溶液稳定性差，未能临床使用。第80页/共157页第八十页，共158页。氨曲南是第一个全合成的单环β-内酰胺类抗生素，主要用于革兰阴性菌所致的感染，尤其对铜绿假单胞菌有很强的抑制作用，耐酶性好，与青霉素类或头孢菌素类不发生交叉过敏反应，被看着是抗生素发展一个新的里程碑。第81页/共157页第八十一页，共158页。第三节四环素类基本结构共同性质用途及不良反应第82页/共157页第八十二页，共158页。基本结构氢化并四苯第83页/共157页第八十三页，共158页。天然四环素：由放线菌产生的口服广谱抗生素金霉素土霉素四环素第84页/共157页第八十四页，共158页。

天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。

半合成四环素（C6-去羟基衍生物）：提高了脂溶性，改善了吸收，增加了稳定性（长效），抗菌活性强（高效）。如多西环素、米诺环素。第85页/共157页第八十五页，共158页。半合成四环素（C6-去羟基衍生物）：2

美他环素（甲烯土霉素）多西环素(强力霉素)

米诺环素(二甲胺四环素)第86页/共157页第八十六页，共158页。共同性质1、均为黄色结晶性粉末，味苦；2、在水中溶解度小；3、为酸碱两性化合物[含Ar-OH，烯醇型-OH；-N(CH3)2]，能溶于酸和碱溶液中；第87页/共157页第八十七页，共158页。4、不稳定性：

其盐在弱酸性溶液中比较稳定，在酸、碱、中性溶液中均不稳定；干燥状态都较稳定，在日光下变色，故应避光密闭保存。第88页/共157页第八十八页，共158页。pH＜2pH2~6pH＞7.5H脱水差向异构化C环破裂成内酯第89页/共157页第八十九页，共158页。为什么差向异构化的难易顺序是：土霉素>

四环素

>金霉素

金霉素C7上的Cl空间排斥作用，使差向异构化比四环素更易进行；而土霉素C5上的羟基与C4上的二甲氨基形成氢键，使差向异构化比四环素难。

差向异构化产物在酸性条件下也会发生脱水，形成脱水差向异构化产物。第90页/共157页第九十页，共158页。为什么半合成四环素稳定性要大于天然的四环素？

它们没有C5位的-OH，不发生脱水和开环反应。第91页/共157页第九十一页，共158页。5、鉴别：①都含Ar-OH+FeCl3→显色②+浓H2SO4

→显色金霉素——褐红色土霉素——橙褐色四环素——红棕色金霉素——初蓝→绿色土霉素——朱红色四环素——深紫色强力霉素——黄色区别四环素与土霉素用什么方法好？第92页/共157页第九十二页，共158页。6、本类药物的盐酸盐显较强酸性

盐酸金霉素pH2.3~3.3

盐酸土霉素pH2.3~2.9

盐酸四环素pH2

盐酸多西环素pH2.0~3.0

故与碱性药物如青霉素钠、巴比妥钠、水杨酸钠、磺胺嘧啶钠配伍时，可析出沉淀，使用时应注意。第93页/共157页第九十三页，共158页。用途及不良反应

天然四环素为广谱抗生素药。用于各种革兰阳性、阴性细菌引起的感染，对立克次体、病毒和原虫感染也有效。可制成片剂口服。服用时常同时给以复方维生素B，以免其对肠道需要的正常菌类活动产生干扰。

第94页/共157页第九十四页，共158页。

对肝脏毒性相对较大，儿童使用产生“四环素牙”（骨、齿色素沉积），有效血药浓度维持时间短。

第95页/共157页第九十五页，共158页。第四节氨基糖苷类

结构特点典型药物：硫酸链霉素、

硫酸庆大霉素第96页/共157页第九十六页，共158页。结构特点分子结构由两部分组成：碱性环己多元醇（甙元）氨基糖（1~3个）[碱基：-NH2，-NH-C(=NH)-NH2]碱性苷第97页/共157页第九十七页，共158页。

碱性苷可与无机酸或有机酸形成可溶性盐，可配制水针剂。由于这类抗生素多为极性化合物，胃肠道很少吸收，须注射给药。第98页/共157页第九十八页，共158页。凡能水解生成糖和非糖化合物的物质称为苷（甙）非糖部分称为苷元糖和非糖连接键称为苷键概念第99页/共157页第九十九页，共158页。蛋白质是不是苷？淀粉是不是苷？否否第100页/共157页第一百页，共158页。苷元在哪里？几元醇？碱基是什么？氨基糖在哪里？链霉素结构：第101页/共157页第一百零一页，共158页。庆大霉素结构：苷元在哪里？几元醇？碱基是什么？氨基糖在哪里？第102页/共157页第一百零二页，共158页。又称：丁胺卡那霉素第103页/共157页第一百零三页，共158页。硫酸链霉素一、结构二、来源三、性质四、用途及不良反应第104页/共157页第一百零四页，共158页。一、结构链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖胺第105页/共157页第一百零五页，共158页。二、来源

链霉素是由放线菌属的灰色链丝菌所产生的抗生素。第106页/共157页第一百零六页，共158页。三、性质1、分子中有三个碱性中心，故硫酸链霉素分子式为（C21H39N7O12）2·3H2SO4

第107页/共157页第一百零七页，共158页。2、分子中有一个醛基（链霉糖上）

-COOH链霉素酸（无效）

-CH2OH双氢链霉素(用途同链霉素，但毒性加强)3、稳定性：干燥品稳定，在室温可保存较长时间不失效；潮解后易变质。水溶液亦较青霉素稳定，最稳定pH为5.0～7.5，过酸或过碱均能水解失效，加温可促进水解。

（O）(H)-CHO第108页/共157页第一百零八页，共158页。第109页/共157页第一百零九页，共158页。

4、在碱性条件下（加氢氧化钠水溶液置水浴加热）链霉糖经脱水重排，产生麦牙酚；在微酸性溶液中与铁离子（硫酸铁铵）形成紫红色络合物，可供比色法测定含量和鉴别。双氢链霉素？

5、本品加氢氧化钠试液和8-羟基喹啉乙醇液，冷至15℃，再加次溴酸钠试液，溶液显橙红色。（链霉胍的特征反应，也称坂口反应）

双氢链霉素由于醛基已被还原为伯醇基，故无此反应。双氢链霉素也显橙红色。第110页/共157页第一百一十页，共158页。第111页/共157页第一百一十一页，共158页。四、用途及不良反应

临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的效果。也用于G-杆菌的感染，对泌尿道感染、败血症有效。缺点是容易产生耐药性。第112页/共157页第一百一十二页，共158页。

主要副作用是对第八对脑神经的损害，严重时可产生眩晕、耳聋（不可逆！）等；对肾脏也有毒性。孕妇用引起胎儿先天性耳聋。应用时应随时观察，稍有不适立即停药！第113页/共157页第一百一十三页，共158页。硫酸庆大霉素1、结构：紫素胺脱氧链霉素N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺第114页/共157页第一百一十四页，共158页。2、来源：

庆大霉素是由小单孢菌所产生的抗生素，包括庆大霉素C1、C1α和C2。三者都是由脱氧链霉素（I），紫素胺（Ⅱ）和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺（Ⅲ）缩合而成的甙。临床上应用其混合物的硫酸盐。第115页/共157页第一百一十五页，共158页。3、性质：①+茚三酮水饱和的正丁醇溶液+吡啶——→显蓝紫色（α-氨基的性质）链霉素？②水解→

N-甲基戊糖胺——→吡咯衍生物—————→粉红色③水溶液稳定，4%水溶液pH4.0~6.0

最稳定pH6.0~8.0（100℃，加热0.5h活性不降）水浴加热乙酰丙酮OH-对二甲氨基苯甲醛第116页/共157页第一百一十六页，共158页。4、用途及不良反应：本品主要用于葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、克霉白肺炎杆菌、变形杆菌等（G-菌）感染。与抗菌增效剂（TMP）合用，能增强疗效。不良反应？

同样有肾毒性、耳毒性。口服几无上述毒性，不吸收。口服有无上述毒性？为什么？第117页/共157页第一百一十七页，共158页。第五节大环内酯类结构组成共同性质典型药物：红霉素第118页/共157页第一百一十八页，共158页。结构组成

由一个大环内酯结构（14~16元环），通过1~3个氨基糖（或去氧糖）以苷键连接，构成结构较大的碱性苷。第119页/共157页第一百一十九页，共158页。苷元几元环？内酯在哪里？氨基糖是哪一个？14元环红霉素第120页/共157页第一百二十页，共158页。苷元几元环？内酯在哪里？氨基糖是哪一个？16元环第121页/共157页第一百二十一页，共158页。共同性质1、在酸中苷键水解；

2、在碱中内酯环破裂（不可逆）。

3、两者均使活性降低或丧失，只有在中性溶液中稳定。故红霉素片要包肠溶衣，以免被胃酸破坏失效。第122页/共157页第一百二十二页，共158页。红霉素结构来源性质用途半合成红霉素第123页/共157页第一百二十三页，共158页。1、结构：红霉内酯红霉糖脱氧氨基己糖第124页/共157页第一百二十四页，共158页。2、来源：红霉素系从红色链丝菌培养液中分离出来的抗生素。包括A、B、C三种，A为抗菌主要成分，C活性较弱，

B不仅活性低且毒性大。第125页/共157页第一百二十五页，共158页。3、性质：①物理性质：

白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。比旋度为-71º～-78º（2％无水乙醇溶液）。第126页/共157页第一百二十六页，共158页。②碱性苷：

饱和水溶液对石蕊试纸显弱碱性反应。能与无机酸或有机酸成盐，在水中的溶解度增大，如盐酸红霉素在1ml水中可溶解40mg，乳糖酸红霉素在1ml水中可溶解200mg（易溶，可供配制注射液）。第127页/共157页第一百二十七页，共158页。红霉素为何选择与乳糖酸成盐？第128页/共157页第一百二十八页，共158页。

其它红霉素（如庚糖酸红霉素、碳酸乙酯红霉素、无味红霉素）在热水中溶解度反而减小，是因为内酯环上两个叔醇基（在C6和C12上），和另一个酮基（C9）产生变化引起的。温度升高叔醇基可脱水生成烯，酮基可生成缩酮，均可使水溶性下降。第129页/共157页第一百二十九页，共158页。③稳定性：

本品在干燥状态时较稳定，水溶液则在中性（pH7左右）时稳定，过酸（pH＜4）、过碱（pH＞8）或遇热，分子中除产生上述脱水反应外，内酯环、苷键均可水解，这些反应均使红霉素失去抗菌活性。本品5％中性水溶液低温冷藏可维持效价2周，若在室温则1周后效价开始降低，7周后几乎完全失效。第130页/共157页第一百三十页，共158页。乳糖酸红霉素注射剂是做水针还是粉针？粉针第131页/共157页第一百三十一页，共158页。④鉴别：a、本品加硫酸缓缓摇匀，即显

红棕色。

b、本品丙酮溶液加入盐酸，即显橙黄色，渐变为紫红色，再加氯仿振摇，氯仿层显蓝色。

第132页/共157页第一百三十二页，共158页。4、用途：

本品抗菌谱与青霉素相似，主要用于对青霉素耐药的葡萄球菌感染，也可用于链球菌、肺炎球菌及白喉带菌者等。可制成片剂、胶囊口服，片剂需包肠溶衣，以免被胃酸破坏失效；亦用于局部皮肤感染（红霉素软膏）。第133页/共157页第一百三十三页，共158页。5、半合成红霉素：天然红霉素优点：毒性和副作用均较小，缺点：水溶性小；在酸中不稳定，易分解失效，片剂要包肠溶衣；抗菌谱窄；口服吸收差，血药浓度低；服用剂量大；胃肠道副作用大。第134页/共157页第一百三十四页，共158页。增加对酸稳定性：红霉素碳酸乙酯，红霉素硬脂酸酯、无味红霉素、琥乙红霉素等增强抗菌活性和扩大抗菌谱：甲红霉素（比红霉素强2～4倍，对酸稳定，血药浓度高，半衰期长）；罗红霉素（对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小）；氟红霉素（对酸稳定，无肝毒性，半衰期长）；克拉霉素（活性增强，耐酸，血药浓度高，抗菌谱增加）第135页/共157页第一百三十五页，共158页。

琥乙红霉素*红霉素5位的氨基糖－2’’－OH与琥珀酸乙酯成酯，可口服第136页/共157页第一百三十六页，共158页。

罗红霉素*红霉素C9肟衍生物，对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小

第137页/共157页第一百三十七页，共158页。

阿齐霉素√红霉素肟经贝克曼重排得到的扩环产物，环内含氮原子的15元大环内酯，由于碱性增大，对G-菌有较大活性，组织浓度高，半衰期长，对β-内酰胺酶有很强抑制作用。第138页/共157页第一百三十八页，共158页。阿奇霉素注射剂为何制成冻干制品？P235第139页/共157页第一百三十九页，共158页。

克拉霉素√红霉素C6羟基甲基化产物，抗菌活性比红霉素强，耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有效第140页/共157页第一百四十页，共158页。第六节氯霉素类典型药物：氯霉素来源结构合成路线性质用途第141页/共157页第一百四十一页，共158页。一、来源

原由委内瑞拉链霉菌所产生的一种广谱抗生素。现已用化学合成法生产。第142页/共157页第一百四十二页，共158页。二、结构化学名：D-（苏阿糖型）-（-）-N-［α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基］-2，2-二氯乙酰胺。又称左旋霉素，合霉素为其外消旋体。第143页/共157页第一百四十三页，共158页。分子结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-(-)-苏阿糖型具有抗菌活性，用于临床。第144页/共157页第一百四十四页，共158页。三、合成路线第145页/共157页第一百四十五页，共158页。以对硝基苯乙酮为原料，经溴代，再与环六次甲基四胺成盐，盐酸水解，醋酐乙酰化，甲醛的羟甲基化，异丙醇铝还原得消旋体（苏阿糖型）-1-对硝基苯基-2-乙酰胺基-1，3丙二醇；盐酸水解脱去乙酰基，碱中和后，用诱导结晶法进行拆分，得D（-）-（苏阿糖型）-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇；最后与二氯乙酸甲酯作用的本品。第146页/共157页第一百四十六页，共158页。四、性质1、物理性质：

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。mp．149～153℃。[α]+18.5°～+21.5°（乙醇溶液）；[α]-25.5°（乙酸乙酯）。第147页/共157页第一百四十七页，共158页。2、稳定性：本品性质较稳定，能耐热（水溶液煮沸5h不失效）。在中性或微酸性（pH4.5~7.5）水溶液中较稳定，但在强酸、强碱液中，仍可水解失效。pH＞9pH＜2+2Cl-+Cl2CHCOOH第148页/共157页第一百四十八页，共158页