免疫耐受tolerance的学习资料

免疫耐受tolerance的学习资料第1页/共68页免疫耐受Immunologicaltolerance第2页/共68页

谁是我们的敌人，谁是我们的朋友，这个问题是革命的首要问题。

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毛泽东第3页/共68页内容：一、免疫耐受的发现和特点二、中枢耐受产生的机制三、外周耐受产生的机制四、免疫耐受的终止第4页/共68页一、免疫耐受的发现和特点第5页/共68页

免疫系统的功能是为了抵御外来病原体的入侵，因此它必须具备识别自我和非我的能力，不能针对自我产生反应。

自我、食物、胎儿第6页/共68页Horrorautotoxicus：

Theunwillingnessoftheorganismtoendangeritselfbytheformationoftoxicautoantibodies.

－PaulEhrlich给山羊注射其他山羊的红细胞总是产生针对这些红细胞的抗体，导致溶血反应。但是抗血清不对自体红细胞反应，注射自体红细胞也不会引起反应。PaulEhrlich1854-1915Nobelprice1908第7页/共68页具有不同血型的异卵双生小牛呈天然联体共生，双方互为耐受－OwenRD.Science1945;102:400-401第8页/共68页

自身的或外来的分子都可以诱导宿主耐受，关键在于抗原是何时出现的

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对于自身物质的识别能力不是由遗传决定的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某个外源物质，机体同样会将其认为自我，从而产生耐受。

—FrankMacfarlaneBurnet第10页/共68页B品系小鼠

A品系小鼠

C品系小鼠新生小鼠注射细胞6周后皮肤移植皮肤移植

BillinghamRE,BrentL,MedawarPB.Nature1953;172:603-606.第11页/共68页第12页/共68页克隆选择学说（clonalselectiontheory）Adaptiveimmuneresponsesderivefromindividualantigen-specificlymphocytesthatareselftolorant.

Thesespecificlymphocytesproliferateinresponsetoantigenanddifferentiateinto-antigenspecificeffectorcellsthateliminatetheelicitingpathogen,andmemorycellstosustainimmunity.-Immunobiology第13页/共68页“Fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance”

－TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960

SirFrankMacfarlaneBurnetWalterandElizaHallInstituteforMedicalResearch

Australiab.1899d.1985PeterBrianMedawarUniversityCollegeLondon

UnitedKingdomb.1915d.1987第14页/共68页

免疫耐受定义:

免疫系统受特异性抗原刺激后表现出的无应答或低应答状态。Astateofindifferenceornon-reactivitytowardsasubstancethatwouldnormallybeexpectedtoexciteanimmunologicalresponse.

-PeterBrianMedawar第15页/共68页免疫耐受的特点：由抗原（耐受原）诱导产生所有的免疫耐受均为抗原诱导

耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原

正常情况下所有的自身抗原都是耐受原，自身抗原诱导产生的是自身耐受现象（self-tolerance）。自身耐受失败将导致自身免疫疾病。第16页/共68页2.具有抗原特异性由特异性抗原诱导而产生的特异性反应是正常的生理条件下的反应3.不具有遗传性第17页/共68页耐受产生的部位

中枢耐受centraltolerance

外周耐受peripheraltolerance参与耐受的细胞是淋巴细胞

T细胞耐受(Tlymphocytetolerance)B细胞耐受(Blymphocytetolerance)第18页/共68页中枢耐受的特点：

在中枢免疫器官（骨髓和胸腺）中发生

包括T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受

只由中枢免疫器官中的自身抗原诱导

是不成熟细胞产生的耐受第19页/共68页外周免疫耐受的特点：

在外周组织中进行

包括T细胞外周耐受和B细胞外周耐受

可由自身抗原诱导，也可由外来抗原诱导

是成熟细胞产生的耐受第20页/共68页二、中枢耐受产生的机制第21页/共68页1.克隆清除（clonaldeletion）

Eliminationofimmaturelymphocytesonbindingtoselfantigenstoproducetolerancetoself.

－Immunobiology

不一定是胚胎阶段的细胞，所有不成熟的T或B淋巴细胞受体交连都可能发生克隆清除现象。第22页/共68页

不成熟的B细胞在骨髓中遭遇骨髓基质细胞表达的自身抗原会发生凋亡。第23页/共68页

不成熟的T细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细胞和树突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。第24页/共68页

能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件：自身抗原能够在中枢免疫器官表达抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力自身抗原多价高水平表达，使TCR和BCR产生高程度交连是不成熟的细胞发生的耐受

第25页/共68页需要考虑的一个问题：

T细胞活化与抗原和TCR的结合量有关。如果胸腺中的结合量低于外周，是否会发生针对自身的反应呢？

引起不成熟的T细胞耐受的阈值较低，即绝大部分自身反应性细胞清除掉了。避免在外周由于TCR或者表达的抗原增加而引起T细胞活化。第26页/共68页（2）受体修正自身反应性BCR的轻链由无害的链取代，导致BCR的特异性改变，从而改变自身反应性。第27页/共68页受体修正导致轻链发生再重排第28页/共68页（3）B细胞在骨髓遭遇可溶性抗原导致克隆失能第29页/共68页（4）天然发生的T调节细胞（nTreg）：CD4＋CD25＋,表达转录因子Foxp32.在胸腺中产生,需要MHCII类分子和胸腺皮质上皮细胞帮助发育3.是抗原特异的，对抗原的亲和力为中高Nat.Immunol.2005;6:327第30页/共68页T细胞胸腺选择的结果Nat.Rev.Immunol.2005;5:772第31页/共68页三、外周耐受的产生的机制第32页/共68页T细胞的外周耐受第33页/共68页

与胸腺表达的自身抗原反应的T细胞可通过阴性选择清除，或者生成Treg，但是一些自身抗原仅在外周组织特异表达，需要用外周耐受机制控制。第34页/共68页（1）克隆失能（Clonalanergy）

TandBlymphocytescannotrespondtotheirspecificantigenunderoptimalconditionsofstimulation

－ImmunobiologyHow？第35页/共68页

NaïveT细胞活化需要协同刺激信号在没有协同刺激因子B7存在时细胞得不到生存信号，细胞无法分化成效应细胞。第36页/共68页

AP－1转录因子由Jun和Fos的异二聚体组成。T细胞受体活化Fos，协同刺激受体CD28传递的信号活化转录因子Jun。引起T细胞失能的原因是IL-2合成受抑。第37页/共68页

免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺激信号来决定是否产生免疫反应的。

-CharlesAJaneway

协同刺激信号是免疫系统用于区分自我和非我的一种方式

协同刺激信号是PRR接受了病原体的PAMP刺激后表达的。第38页/共68页在DC细胞仅摄入了含外周自身抗原的凋亡细胞的情况下，其协同刺激分子的表达不升高，进入淋巴结后与其反应的T细胞将转变为无能状态。情况之一：第39页/共68页

情况之二：如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，病原体特异性的T细胞会有什么反应？Nature.2006;440:808

DC细胞摄取的凋亡细胞和病原体不在同一个小体里，与病原体同处一室的TLR可以引起NF-κB途径的激活，使APC活化，激活T细胞。第40页/共68页

情况之三：如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？？？？第41页/共68页PRR和PAMP的参与尚不能解释全部的免疫反应现象，例如在无菌条件下的器官移植也会激发免疫反应。“TheDangerModel”

免疫系统不是区分自我和非我，而是区分危险和不危险，并对来自环境中的危险信号而启动。

-PollyMatzinger

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CTLA-4对CD28的作用产生竞争抑制也可以导致免疫失能ImmunolRev.2005;204:116第43页/共68页（2）调节性T细胞的作用具有调节作用的自身反应T细胞：天然发生的Treg(胸腺产生）

外周产生的Treg（外周诱导）

CD8αα+小肠上皮淋巴细胞

NKTcell（小鼠NK1.1T细胞）

NaïveT细胞在IL-10存在的情况下受抗原刺激诱导生成Tr1（分泌IL-10和TGF－b）口服蛋白可以诱导Th3细胞（分泌TGF－b）的生成第44页/共68页外周NaïveT细胞可以被TGF-b＋IL-2诱导生成Foxp3+iTregCell2008;133：775NaïveT细胞是如何转变成Treg的尚不清楚，需要TCR和TGFb的双重作用第45页/共68页Treg可以抑制不同抗原特异性的自身反应T细胞，前提是两种细胞同时结合在同一组织或APC上第46页/共68页Cell2008;133：775Foxp3结合到其他转录因子上引起IL-2的表达降低第47页/共68页Cell2008;133:775Treg的抑制机理1.Treg表达高水平粘附分子，与抗原特异的naïveT细胞竞争DC。2.Treg降低DC协同刺激分子的表达，使其不能够激活效应T细胞。3.Treg分泌granzyme/perforin杀伤T效应细胞4.Treg与non-Treg竞争IL-2第48页/共68页Treg比例的改变可引起疾病第49页/共68页(3)免疫忽视

(immunologicalignorance)

严格来说，免疫忽视并不是免疫耐受

一个细胞可以表达105种蛋白质，最多产生大约3X107种自身肽片段。其中少于1000种能够达到使T细胞反应的阈值，而能与这1000种肽反应的细胞又绝大部分通过克隆清除和克隆无能机制清除了。能够作为自身抗原的蛋白质可能很少。要足以引起T细胞反应，MHC必须递呈10－100个以上的一样的肽。第50页/共68页

如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？个人理解：外周自身抗原很有限。又由于有大量的病原多肽竞争MHC，可以递呈的外周自身抗原数量更少了，达不到让T细胞反应的阈值。第51页/共68页（4）免疫特权的地方的抗原不引起免疫反应这也不是免疫耐受第52页/共68页B细胞的外周耐受第53页/共68页（1）得不到CD4＋

T细胞的帮助识别自身抗原的B细胞在T细胞带得不到CD4＋

T细胞活化，不再往淋巴滤泡迁移，不能进一步发育。第54页/共68页

（2）B细胞免疫无能和免疫清除第55页/共68页（3）生发中心中清除自身反应B细胞第56页/共68页（4）FcgRIIb与BCR共交联导致抗体合成受抑第57页/共68页

三、免疫耐受的终止第58页/共68页感染打破耐受的机制第59页