精神神经疾病治疗药演示文稿

精神神经疾病治疗药演示文稿当前1页，总共66页。（优选）精神神经疾病治疗药当前2页，总共66页。第一节经典抗精神失常药

AntipsychoticDrugs当前3页，总共66页。多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动有关。多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。当前4页，总共66页。精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。当前5页，总共66页。当前6页，总共66页。多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群。早期药物常有这种副作用，称为经典抗精神失常药。锥体外系症候群：急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作；震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。当前7页，总共66页。多巴胺功能：调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA的主要作用是调控姿势反射和运动功能调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、意识、情绪、感情调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体，催乳素、黄体激素呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2功能兴奋的表现。当前8页，总共66页。经典抗精神失常药按其化学结构分为5类:

1.吩噻嗪类

2.噻吨类

3.丁酰苯类

4.取代苯甲酰胺类药物

5.二苯二氮卓类当前9页，总共66页。1.吩噻嗪类吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，并无抗精神病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系时发现的。当前10页，总共66页。为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，异丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪，临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。氯丙嗪当前11页，总共66页。吩噻嗪类药物的构效关系

2位取代能增强活性，1，3，4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。当前12页，总共66页。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。氯丙嗪当前13页，总共66页。吩噻嗪类药物的构效关系侧链末端R1的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物。当前14页，总共66页。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。当前15页，总共66页。吩噻嗪类药物的空间构象吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。当前16页，总共66页。受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连，则活性明显降低。吩噻嗪类药物的空间构象当前17页，总共66页。吩噻嗪类药物的代谢此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。氯丙嗪当前18页，总共66页。氯丙嗪的代谢当前19页，总共66页。盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水溶液的pH值为4~5。氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。10当前20页，总共66页。盐酸氯丙嗪的合成（掌握）当前21页，总共66页。奋乃静Perphenazine奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色渐褪去。奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。当前22页，总共66页。吩噻嗪类药物的稳定性（毒副作用）过敏反应当前23页，总共66页。噻吨类化合物结构特征将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。

2.噻吨类（硫杂蒽类）吩噻嗪类噻吨类当前24页，总共66页。几何异构体侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。22当前25页，总共66页。氯普噻吨Chlorprothixene化学名为（Z）N,N-二甲基-3-(2-氯-9H-亚噻吨基-9-)-1-丙胺。氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解。1239当前26页，总共66页。3.丁酰苯类丁酰苯类药物的发现：对4-苯基哌啶类化合物进行系统研究时，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍；延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。当前27页，总共66页。氟哌啶醇（Haloperidol）化学名为1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。14当前28页，总共66页。氟哌啶醇(Haloperidol)三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol)苯哌利多(Benperidol)当前29页，总共66页。丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的Ar一C一C一C一C一N结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。当前30页，总共66页。丁酰苯类药物的构效关系:①所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。②酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。③延长、缩短三个碳原子的侧链，或引人支链，都会引起活性下降。④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。当前31页，总共66页。4.取代苯甲酰胺类药物舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中左旋体为活性异构体。本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应，止吐，抑制胃液分泌选择性拮抗D2、D3、D4受体，非经典药舒必利硫必利,新药当前32页，总共66页。舒必利（Sulpiride）化学名为N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。当前33页，总共66页。取代苯甲酰胺类药物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)当前34页，总共66页。当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓类药物。5．二苯二氮卓类

吩噻嗪二苯二氮卓类当前35页，总共66页。氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平（Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）

当前36页，总共66页。氯氮平（Clozapine）的特点特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用为5-HT2A/2X拮抗剂，非经典药。当前37页，总共66页。第二节非经典的抗精神病药物当前38页，总共66页。氯氮平（Clozapine）化学名为8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮卓。又名氯扎平。当前39页，总共66页。氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合。氯氮平的口服吸收迅速，几乎100％，吸收后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂性强，可通过血脑屏障。本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症，但锥体外系副作用低。长期用药会有成瘾性。当前40页，总共66页。第三节抗抑郁药(Antidepressants)15-34岁死亡首位中国每年28万自杀死亡200万自杀未遂当前41页，总共66页。2010年9月21日浙江高院副院长童兆洪自缢身亡事件童兆洪遗书齐院长：我得抑郁症数月，实在不堪忍受，难受至极，失去信心，特别是不能工作了，真遗憾添乱了，谢谢您的关心。我妻子和儿子都是很好很好的好人，我的行为使他们不幸，希在可能情况下予以帮助。我骗妻子到外散步走出来，我想工作我真想去办公室办公。希望大家都要保重身体！当前42页，总共66页。抑郁症病因复杂，其中一种机制认为与脑内单胺类功能失调有关。单胺类是机体内最重要的和最普遍存在的神经递质之一。它们广泛分布人体大脑和内脏。有去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺。当前43页，总共66页。抗抑郁药和抗躁狂药是通过调节脑内去甲肾上腺素的过少或过多以及提高5-羟色胺的含量达到治疗效果。缺乏正常的5-羟色胺和去甲肾上腺素可致精神失常。去甲肾上腺素功能亢进表现为躁狂症，低下时表现为抑郁症。当前44页，总共66页。抗抑郁药1.单胺氧化酶抑制剂2．5-羟色胺重摄入抑制剂3．去甲肾上腺素重摄入抑制剂4.α2肾上腺素受体阻断剂当前45页，总共66页。1.单胺氧化酶抑制剂用异烟肼(Isoniazid)治疗结核病,发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态。后来发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药。这是通过临床观察副反应而发现的新药。当前46页，总共66页。当前47页，总共66页。单胺氧化酶抑制剂脑内具有两种单胺氧化酶亚型，即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺，故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。

当前48页，总共66页。单胺氧化酶A抑制剂当前49页，总共66页。吗氯贝胺（Moclobemide）化学名为4-氯-N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕苯甲酰胺。吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。当前50页，总共66页。吗氯贝胺的合成当前51页，总共66页。摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强5-羟色胺引起的神经递质活性。选择性5-羟色胺摄入抑制剂，如氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，氯伏沙明，氟伏沙明都强烈抑制5-羟色胺的再摄入，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响。2．5-羟色胺重摄入抑制剂

当前52页，总共66页。5-羟色胺摄入抑制剂氟西汀R=CH3

氯伏沙明X=Cl去甲氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

当前53页，总共66页。5-羟色胺摄入抑制剂帕罗西汀舍他林当前54页，总共66页。万拉法新(Venlafaxine)具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的作用，作用机制类似于三环类化合物和选择性5-羟色胺再摄入抑制剂的。当前55页，总共66页。5-羟色胺摄入抑制剂当前56页，总共66页。帕罗西汀（Paroxetine）化学名为(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶帕罗西汀有两个手性碳，其合成方法涉及到不对称合成形成手性碳。现有的路线[11]是首个不对称催化合成帕罗西汀的方法，路线简洁，收率高。[11]JohnsonTA,etal.J.Am.Chem.Soc.,2001,123(5):1004.

当前57页，总共66页。帕罗西汀的合成(了解)当前58页，总共66页。丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipram