肝肾功能不全患者用药指导 药学服务

第一节肝功能不全者用药指导第二节肾功能不全者用药指导第一节肝功能不全者用药指导肝功能障碍对药动学的影响肝功能障碍对药物反应性的影响肝功能障碍患者的用药指导一、肝功能障碍对药动学的影响吸收分布生物转化排泄（一）对药物吸收的影响肝首过效应降低药物经体循环前代谢减少进入体循环药物原型增加药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药效增加药效降低（二）对药物分布的影响肝脏蛋白合成减少药物与血浆蛋白结合率降低血浆中结合型药物减少，游离型药物增加药物的组织分布范围扩大，不良反应增加（尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著）1.蛋白合成功能减退胆汁排泄障碍高胆红素血症与药物竞争蛋白质结合结合型药物减少，游离型药物增加药物作用增强，不良反应增加2.胆汁酸、胆红素含量升高（三）对药物生物转化的影响肝脏是药物代谢最重要的器官肝脏疾病时，肝细胞功能受损，肝药酶活性和数量减少药物半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药：肝脏生物转化功能减弱→活性代谢产物↓→药理效应↓普通药物前体药物生物转化t1/2↑药效增强、药物蓄积，生物利用度增强活性代谢产物生成减少，药理效应降低一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安全。（四）对药物排泄的影响肝脏疾病可影响一些药物经胆汁的排泄。如地高辛在健康者7d内的胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者可减至8%。肝功能衰竭：肝外器官对丙泊酚的清除呈显著的代偿性增强→使丙泊酚的清除率增加→可能不会出现药物蓄积和作用时间延长。二、肝功能障碍对药物反映性的影响严重肝病患者对吗啡、巴比妥类和苯二氮卓类药物不耐受，仅给予正常人用量的1/3～1/2剂量，就可引起明显的脑电图异常。肝功能衰竭并发弥散性血管内凝血（DIC）时，机体对抗凝血药，如肝素、华法林等敏感性增高，剂量稍有不当，便可导致大出血。

肝硬化患者β受体呈现下调现象：β受体密度减低→β受体激动药药效↓三、肝功能障碍患者的用药指导用药原则根据CTP评分调整药物剂量根据生化结果调整药物剂量（一）用药原则尽量选择不经肝脏清除和对肝脏毒性小的药物。精简用药种类，少用或不用无特异性治疗作用的药物。避免使用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性药物。正确评估肝功能受损程度，合理选药：①必须使用有肝毒性的药物时，应严密实施生化监护；②必须使用经肝脏清除的药物时，应调整给药剂量。充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化（二）根据CTP评分调整药物剂量该分级系统采用腹水、脑病、凝血酶原时间、血清胆红素和血清白蛋白五项指标按照病情轻重程度将5项指标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不全，7-9分为CTP评分B级或中度肝功能不全，10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消退胆红素(mg.dl-1)<22-3>3白蛋白(g.dl-1)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原时间(s)<44-6≥6Child-Turcotte-Pugh评分方法药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评分10～12分卡泊芬净NA念珠菌感染35mgqd;侵袭性曲菌病:负荷剂量70mg，维持剂量mgqd不建议使用埃索美拉唑NANA最大剂量20mgqd氧氟沙星NANA最大剂量400mgqd昂丹司琼NANA不超过8mgqd西地那非起始剂量25mgNA不建议使用西罗莫司减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3替加环素NA负荷剂量100mg，维持剂量25mgq12h文拉法辛NA剂量减半减量至少50%伏立康唑起始剂量为正常维持剂量的1/2维持剂量减少1/2不建议使用根据CTP评分调整剂量的药物对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物：CTPA级患者应用该药物时剂量减半；CTPB级患者剂量减75%，同时还应考虑根据药效和毒性调整剂量；CTPC级患者应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。（三）根据生化结果调整药物剂量使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍数来表示。谷丙转氨酶ALT>3ULN可作为肝损害的敏感而特异指标若ALT>8-10ULN或者ALT>3ULN且TBIL>2ULN则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级ALT或AST>1-3ULN3-5ULNa或>3ULNb>5-20ULN或>5ULN(2周)>20ULNALP>1-2.5ULN>2.5-5ULN>5-20ULN>20ULNBIL>1-1.5ULN>1.5-3ULN>3-10ULN>10ULN注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT或AST或ALPALT>2-3ULNALP>2ULNALT>2-3ULN且ALP>2ULNALT/ALP≥5≤2>2且<5在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\BIL≤3UNL，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当ALT\AST\APVBIL＞3ULN时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT或AST＞3ULN:停药柔红霉素BIL为25～50μmol/L:剂量减半BIL＞50μmol/L:剂量减半多西他赛ALT或AST＞1.5ULN或ALP＞2.5ULN:剂量减25%;ALT或AST＞3.5ULN或ALP＞6ULN:禁用去甲氧基柔红霉素BIL为20～34μmol/L:剂量减半;BIL＞34μmol/L:禁用伊马替尼ALT或AST＞5ULN或BIL＞3ULN:停药长春瑞滨BIL为35.9～51.3μmol/L:剂量减半;BIL＞51.3μmol/L:剂量减半伊立替康BIL＞3ULN:禁用长春新碱BIL＞51.3μmol/L:剂量减半基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物第二节肾功能不全者用药指导肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者的用药指导一、肾功能障碍对药动学的影响吸收分布生物转化排泄（一）对药物吸收的影响以下因素可改变药物的生物利用度：胃肠道功能体液pH值首关消除（二）对药物分布的影响血浆蛋白结合率是影响其分布的一个主要因素。药物血浆蛋白结合率下降→游离的药物浓度增加→作用增强，毒性增加。血浆蛋白结合率或组织结合率改变可以使药物在体内的分布容积发生变化。大多数药物：血浆蛋白结合率下降→分布容积增加→消除速率加快，半衰期缩短，血药浓度降低；临床上很难判断肾功能衰竭对药物分布影响的结果，用药也是非常复杂的。（三）对药物生物转化的影响肾功能衰竭时，药物的还原和水解反应速率减慢，生物转化效率降低。肾功能衰竭还会通过影响药物的蛋白结合率而影响药物在肝脏的代谢。（三）对药物排泄的影响肾功能减退时，药物的排泄减慢，血药浓度升高。因此，对以肾脏为主要排泄途径的药物，应根据肾功能减退的程度调整药物剂量。二、肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者对中枢抑制药、胆碱酯酶抑制剂更敏感。患者使用抗凝药后出血发生率较高。易致高钾血症：保钾利尿药、补钾、ACEI药物晚期慢性患者使用NSAIDs的风险明显增加、尤其是在合并使用ACEI/ARB或利尿药时，可能出现高容量、高钾血症、低钠血症和急性肾功能衰竭。三、肾功能障碍患者的用药指导用药调整调整原则调整方法调整流程用药原则给药方案的调整（一）用药原则选用在较低浓度即可生效或毒性较低的药物；避免使用半衰期长的药物；禁用或慎用具有肾毒性的药物，如：重金属盐氨基糖苷类抗菌药万古霉素两性霉素B顺铂NSAID造影剂环孢素必须使用上述药物时，应进行血药浓度监测及肾功能监测；按药物由肾排泄的百分率，以及肾功能损害程度调整用药剂量（二）用药调整1.调整原则：根据药代动力学的特点维持足够的疗效最大限度的减低副作用2.调整方法：减少给药剂量延长药物使用间期减量加延长间期透析后补充维持量3.调整流程确定药物确定肾功能损伤程度确定首剂确定维持剂量及给药间隔检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测3.1确定药物-1尽量选择不以肾脏排泄为主的药物药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量*一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物，肾功能障碍时将导致药物蓄积药物地高辛氨氯地平原型经肾排泄>70%<10%正常用量0.125-0.5mg/d5mg/d正常t1/236h35h肾衰用量0.0625mg/隔日5mg/d肾衰t1/2120h35h举例：相关的药物在200种以上包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌药物（氨基糖甙类，头孢菌素类、糖肽类等），抗病毒药，抗肿瘤药、中药等由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物检查正在使用的药物减少药物种类：停掉非必须药物判断可能的药物相互作用决定准备使用的药物确实是必要的3.1确定药物-23.2判断肾功能损害程度内生肌酐清除率CCr：能较早反映肾小球受损计算方法：估算CCr的方法:Cockcroft公式男性CCr=(140-Y)*W/(0.818*SCr)(umol/L)女性CCr=0.85*男性CCr*不适用于老年、儿童、肥胖者计算CCr的方法:CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min)/SCr(umol/L)纠正CCr=CCr×1.73/体表面积*可用4h留尿法代替24h留尿法分期CCr（ml/min)正常值80-120肾功能不全代偿期80-51肾功能不全失代偿期50-20肾衰竭期19-10尿毒症期<10根据CCr确定肾功能不全分期：3.3确定负荷剂量一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和正常人相同。由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想体重估计其负荷剂量负荷剂量=vd(L/Kg)×理想体重(Kg)×CssVd-药物分布容积可从参考书查得Css-有效稳态血药浓度可从参考书查得理想体重=身高-1003.4确定维持剂量根据CCr估计根据SCr（肌酐）根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、杂志、厂商推荐计算CCr：假设计算得出患者CCr=26.5ml/min查找头孢他啶的药品说明书：肾功能CCr（ml/min）剂量调整正常≥801gQ8h轻度损害50-801gQ8h中度损害30-501gQ12h重度损害﹤300.5gQ24h尿毒症﹤50.5gQ48h3.确定该患者维持剂量：0.5gQ24h药物：头孢他啶举例：维持剂量的给法：每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物同时改变给药间隔和每次剂量可用简化公式DREM(dosinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)算式给药剂量调整：给药剂量=(正常的血肌酐浓度/肾衰时的血肌酐浓度)×正常的给药剂量给药间隔调整：给药间隔=（肾衰时的血肌酐浓度/正常的血肌酐浓度）×正常的给药间隔正常血肌酐浓度＝1.3mg/L。药物以原型为主经肾脏排泄者：药物不以原型为主经肾脏排泄者：部分己在体内降解者,则按下列公式计算给药间隔时间=常规间隔时间×1F(Kf-1)+1Kf=肾功不全患者Ccr正常肾功者Ccr病人用药剂量=常规剂量×F(Kf-1)+11F为正常排泄百分率比(可在有关药物文献中查询)。如F无法查询则可根据正常的药物半衰期和肾功能终末期的药物半衰期求算：F=1-T1/2正常/T1/2终末期（三）给药方案的调整根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案肾功能衰竭者透析治疗时抗菌药物剂量的调整肾功能减退抗菌药物的应用1.根据肾功试验调整剂量即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。肾功能试验中以内生肌酐清除率最具参考价值；在肾功正常时其为90~120ml/min，2.根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔肾损伤时药物剂量可以减量或延长给药间隔，延长给药间隔常使血药浓度波动幅度增大，可影响严重感染的疗效；肾损伤时减量更适宜，也可两种方法结合应用；首次剂量仍按正常剂量给予。除阿奇霉素、克林霉素、多西环素和乙胺嘧啶剂量可维持原剂量外，大多数抗菌药物均需减少剂量或延长给药间隔。3.根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案对于毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案。个体化给药方案的拟订可按峰—谷浓度法调整，此法简便