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文档简介

免疫耐受第十五章Immunologicaltolerance概念

对抗原特异应答的T与B细胞,在抗原刺激下,不能被激活产生特异免疫效应细胞(及)或特异性抗体,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受(immunologicaltolerance)。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原(toleragen)2免疫耐受:对特定抗原的免疫不应答状态,有抗原特异性;免疫抑制:外因作用下,对抗原的普遍无反应状态,无抗原特异性;免疫缺陷:免疫功能障碍,对外来抗原低反应或无反应,无抗原特异性。第一节免疫耐受的形成及表现形成时期抗原种类维持时间稳定性胚胎期及新生期自身抗原外来抗原长期持续不易打破后天多为外来抗原较短易打破4一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受RayOwen1915-异卵双生共用胎盘胎牛Medawar的实验验证验证Owen的观察,揭示当免疫细胞处于早期发育阶段,人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受。PeterMedawar1915-1987NobelPrize1960小鼠新生期免疫耐受的诱导二、后天接触抗原导致免疫耐受的形成条件(一)抗原因素与免疫耐受1、抗原剂量:适量的Ag引起免疫应答;过低的Ag不足以活化T细胞,引起耐受;过高的Ag诱导细胞凋亡或活化调节T细胞发挥抑制作用,引起耐受。低带耐受高带耐受所用抗原剂量抗体应答抗原剂量与免疫耐受关系Mitchison1964年7诱导T细胞耐受诱导B细胞耐受难易程度易难所需抗原低大剂量耐受持续时间长(数月-数年)短(数周)诱导T细胞耐受,B细胞耐受的比较

82、抗原类型:单体易致耐受;聚体易引起免疫应答;3、抗原免疫途径:口服引起局部免疫,但致全身耐受;

引起免疫耐受从易到难顺序:静脉>腹腔>皮下及肌肉4、抗原表位特点:N端表位诱导Treg活化,致耐受,称耐受原表位;5、抗原变异:易发生变异的病原体,如HIV,HCV9(二)机体方面的因素

年龄:胚胎期>新生期>成年期生理状态:免疫抑制药物与抗原联合应用易于诱导免疫耐受10中枢耐受:centraltolerance外周耐受:peripheraltolerance

指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中,遇自身抗原所形成的耐受。

指成熟T及B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答。第二节免疫耐受机制按形成时期的不同分为:11一、中枢耐受:

T细胞在胸腺内发育过程中,TCR与基质细胞表面的自身抗原肽-MHC高亲合力结合的T细胞克隆,发生阴性选择,致克隆消除(clonaldeletion)。

B细胞在骨髓内发育过程中,BCR与基质细胞表面的自身抗原肽高亲合力结合的B细胞克隆,也致克隆消除(clonaldeletion)。1213骨髓微环境不成熟B细胞成熟B细胞14自身抗原肽体内普遍存在的自身抗原肽组织特异,胸腺表达的自身抗原肽(受自身免疫调节基因编码蛋白调控)组织特异,胸腺不表达的自身抗原肽15二、外周耐受诱导外周耐受产生的抗原分自身抗原及非自身抗原两类,形成机制不同。16(一)克隆清除及免疫忽视对组织特异,胸腺不表达的自身抗原肽应答的淋巴细胞克隆仍然存在,如TCR/BCR与此类抗原高亲和力结合且自身抗原浓度高→克隆清除如TCR/BCR与此类抗原低亲和力结合或自身抗原浓度低

→活化APC提呈→缺第一信号→免疫忽视17自身抗原的剂量效应能致淋巴细胞克隆清除或克隆忽视的发现:小鼠变态反应性脑脊髓炎(EAE):针对自身碱性髓鞘蛋白(MBP)的T细胞克隆活化所致。人工建立MBP-TCR转基因小鼠,体内大部分T细胞均表达MBP特异的TCR,但不发生EAE→外周组织表达MBP量低,中枢神经系统MBP表达量高,免疫隔离,初始T细胞不能进入。转基因小鼠注射加有弗氏完全佐剂的MBP,发生EAE→佐剂活化APC,活化的APC活化MBP特异T细胞,产生效应Th1,表达黏附分子,穿越血脑屏障,与表达MBP细胞结合,导致发病。18(二)克隆无能及不活化

自身应答细胞常处于克隆无能或克隆不活化状态,致外周耐受。APC(iDC)不表达B7及MHCⅡ类分子组织细胞不表达B7及CD40缺少协同刺激信号自身应答细胞不能充分活化,呈克隆无能状态19(三)免疫调节细胞的作用调节性T细胞:直接接触TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子抑制免疫应答20脑、眼的前房、胎盘等为免疫隔离部位。产生原因:1、生理屏障:组织细胞和免疫细胞彼此不能侵袭;2、抑制性细胞因子:TGF-β,

IL-4,IL-10抑制免疫应答。(四)免疫隔离部位的抗原所致免疫耐受第三节免疫耐受与临床医学临床治疗中

器官移植/自身免疫病建立免疫耐受

肿瘤治疗/病原体持续感染打破免疫耐受生理性免疫耐受对自身抗原不应答

不发生自身免疫病病理性免疫耐受

对病原体,肿瘤抗原等不应答持续感染,肿瘤22一、建立免疫耐受

1、口服免疫原,建立全身免疫耐受2、静脉注射抗原,建立全身免疫耐受3、移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受4、转染基因235、防止感染6、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞,抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击7、自身抗原肽拮抗剂的使用24二、打破免疫耐受1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗:肿瘤多肽疫苗、基因转染3、细胞因子及其抗体的合理使用:

IFN-γ、GM-CSF、抗TGF-βAb等4、多重抗感染措施,防止病原体产生抗原拮抗分子2

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