制药分离工程第一章绪论课件

第一章绪论1.1制药工业1.2制药分离技术1.3制药分离技术的进展1课程的性质与任务性质：制药分离工程是四年制制药工程本科专业的专业选修课程，讲授制药工程领域常用分离技术及近年发展的新型分离技术的

原理、方法、工艺及其应用。2任务:

运用：化工单元操作的基本知识、溶液相平衡理论、动量、热量和质量传递的原理(三传)研究：制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术分析和解决：在制药生产、设计和科研中常用的分离过程的理论和实际问题；讨论：分离设备的处理能力和效率，分离过程的节能技术和分离流量的选择。重点介绍：各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、吸附、结晶等其它分离技术及分离过程的选择。3课程内容1）分离操作在制药生产中重要性及分离过程的分类；2）固液萃取（浸取）3）超声波、微波协助萃取4）超临界流体萃取5）反胶团萃取与双水相萃取6）水蒸气蒸馏与分子蒸馏7）吸附8）色谱分离过程；9）膜分离；10）结晶。5一般制药工程有3个专业方向:

化学制药、生物制药和天然药物提取本院制药工程专业主要以化学制药为主，了解生物制药和天然药物提取方向⑸制药分离工程课程:选修、考查课，周学时2，共计32学时，完成小论文。小论文占60-70%，平时成绩占30-40%

缺一次课扣1分，少交一次作业扣1分本周作业下周上课前交⑹信箱:

手机：61.1制药工业

生物制药

制药工业化学合成制药中药制药

生物药物人类防病治病的三大药源化学药物中药7目的产物:

预防、诊断、治疗制品，

包括抗素、氨基酸和植物次生代谢产物。

如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、

脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等9工业应用的生物分离技术：①回收技术:

絮凝，离心，过滤，微过滤。②细胞破碎技术:

球磨，高压匀浆，化学破碎技术③初步纯化技术:

盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀，大孔吸附树脂，膜分离技术④高度纯化技术:

各类层析，亲和，疏水，聚焦，离子交换⑤成品加工：喷雾干燥，气流干燥，沸腾干燥，冷冻干燥，结晶10⑴现代生物技术的基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术111986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中国1%。1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年4月完成。13②新产品不断出现20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。14③新试剂新技术不断出现细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于：诊断和治疗，

荧光抗体法、DNA探针、PCR(生物学的聚合酶链式反应

)等检测技术的建立。15⑶我国的医药生物技术

已上市的基因工程药物和疫苗

1995年白细胞介素-21996年α1b-干扰素α2a-干扰素

α2b-干扰素

1997年粒细胞集落因子红细胞生成素

1992年乙型肝炎疫苗17⑷医药生物技术发展展望21世纪是医药生物技术快速发展的时期,生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立,有效的为人类健康服务。①利用新发现的人类基因开发新型药物。②新型疫苗的研制艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。③基因工程活性肽的生产基因药物:淋巴因子、生长因子、激素和酶④其它医药业将得到不断改造和发展,早期诊断技术转基因药材181.1.2化学制药化学合成药物原料:

化学结构比较简单的化工原料方法:

化学合成和物理处理过程（称全合成）由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程（称半合成）。目的产物:

预防、诊断、治疗制品，如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。19⑵

化学制药技术研究对象

化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。21化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、

中试放大研究两个阶段。第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试）包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。

⑶化学药物生产工艺22⑷药物工艺路线的评价与选择技术从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。23⑹最佳反应条件选择技术设计选择合成路线后，进行生产工艺条件研究。药物生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。∴工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废”少，污染物易综合利用或无害化处理等。工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。要获得最佳反应条件，要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。25⑺催化技术在药物合成中估计有80%-85%的化学反应虽然能进行,但反应速度慢,时间长,收率低,无法在工业生产中应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速,反应时间和周期缩短,反应收率提高。催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。

26⑴中药工业化生产流程中药工业化生产是指以各种中药材为原料生产出各种剂型的中成药。中药工业化生产流程：中药材的预处理及炮制→中药有效成分的提取与中药浸膏的生产→中药制剂的生产

29⑵中药材的预处理及炮制

药材炮制：指将药材通过净制、切制、炮制处理，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全和有效。净制：即净选加工。经净制后的药材称为“净药材”。凡供切制、炮制或调配制剂的，均应使用净药材。切制：药材切制时，除鲜切、干切外，须经浸润使其柔软者，应少泡多润，防止有效成分流失。切制品有片、段、块、丝等

炮制方法:

炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、酒制、醋制等17种。30⑶中药提取与浸膏的生产浸膏：在现代中药工业化生产中“浸膏”的含义已经大大拓展，它是一类用以生产包括现代剂型在内的中成药的中间产品，从化学本质上讲是纯度较高的具有生物活性的化合物群。浸膏有多种形式，例如晶体、微粉、纯化的液体等。浸出技术：浸出技术是指利用适当的溶剂(水、乙醇)和方法（蒸馏、压榨），把中药材中的可溶性有效成分提取出来的工艺技术。药材的浸出过程是各种中药制剂制备过程中重要的基础操作。浸出方法：浸出有煎煮法、浸渍法、渗漉法。31⑷中药提取、分离和纯化的意义近几十年来，中成药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统工艺制备中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此临床用药大多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。中药的提取包括浸出或萃取、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。浸出或萃取是其中很重要的单元操作，是大多数中药生产的起点。该工艺的先进性、可行性、重现性，直接关系到中药材的利用率和后续制剂技术开展的难易。因此可以视为中药生产现代化的重要环节。

32⑸常用中药纯化技术

超临界流体萃取技术(SFE)超声波提取微波辅助诱导萃取技术(MAE)超高压提取技术331.2制药分离技术1.2.1分类

上游过程：合成

原料药的生产

(制药工业的中间产品)下游加工过程：分离纯化制药过程

制剂的生产

(制药工业的终端产品)

341.2.2下游加工技术的原理和单元操作原理：根据药物成分与杂质在物理和化学性质方面的差异，选择合适的分离方法，制定合理的工艺流程和操作条件，设计或选择适当的设备，完成分离纯化，使其成为高纯度的、符合药品标准的原料药。制药分离过程分为：机械分离：处理对象是由两相以上所组成的混合物，分离过程只是简单地进行相分离。如过滤、沉降、离心、旋风分离等。传质分离：处理对象是多组分均相混合物，其特点是发生质量传递现象。35传质分离又分为平衡分离过程和速率分离过程

：

平衡（扩散）分离过程：是原料中的各组分在相平衡时在两个相中的分配不同而进行的分离过程。均相混合物=>两相各组分在相间质量传递达到平衡=>改变原混合物浓度。使均相混合物分成两相一般需加入分离媒介（分离剂）常用的分离媒介有两种：

能量媒介ESA和物质媒介MSA。ESA：指的是传入或传出系统的热或功。MSA：加入另外一种物质使混合物变成两相。36如蒸发加入热量——ESA；结晶加入冷量——ESA；精馏塔釜加入热量，塔顶加入冷量——ESA；吸收加入一种物质-吸收剂，成为两相：气体和吸收液——MSA；萃取加入萃取剂，成为液液两相：萃取相和萃余相——MSA；萃取精馏塔上部加入萃取剂——MSA，塔釜加入热量——ESA。37速率（输送）分离过程：速率分离过程是靠原料中的不同组分在某种推动力（压力差、温度差、浓度差、电位差等）的作用下，经过某种介质（间隔物，如半透膜）时的扩散速率的差异而实现的分离过程。所处理的原料和产品一般属于同一相态，只有组成上的差别。膜分离是利用流体中各组分对膜的渗透速率的差别而实现组分分离的单元操作。膜可以是固态或液态，所处理的流体可以是液体或气体，过程的推动力可以是压力差、浓度差或电位差。381.2.3下游加工技术的重要性下游加工过程也即目标产物的提取、浓缩、纯化及成品化等过程。是制药技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要性，人们将制药技术比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加工过程。制药分离过程与发酵过程或药物合成过程同样重要，甚至从某些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、上游过程，只是解决“丰产”的问题，下游分离过程则是解决“丰收”问题。如果仅有丰产而无丰收，那么这丰产的成果，未必变成物质财富。只有既丰产，又丰收，才能最大限度地创造出物质财富。因此制药分离工程是生物技术产品工业化的必要手段，其质量往往决定整个生物加工过程的成败。

39

1.2.4下游加工的特点（1）生物产品的稳定性差。在高温、pH、金属离子等环境下会变性，为满足其生物活性的要求，就增加了分离的难度。（2）培养液是多组份的混合物。原料液中常存在与目标分子形成难分离的混合物，因此要求利用特殊高效分离技术纯化产品。（3）对最终产品的质量要求很高。很多情况下，特别是药产品和作为生物试剂用的产品，与人类生命息息相关，因此对其纯度的要求很高。（4）原料液中目标产物的浓度一般都很低，提取时所耗费的能量越大，费用也就越高，产品的价格也越高。40411.2.5下游加工技术的发展最早的生物技术可追溯到古老的酿造业，包括酿酒、制造酱油、醋、酸奶等，从19世纪60年代起，人们搞清了微生物是引起发酵的原因，开发了纯种培养技术，并逐步开发了发酵法生产酒精、丙酮等产品的生产技术，生产以经验为主，称为手工业式的第一代生物技术。第二代生物技术产品出现在20世纪40年代，随着青霉素、链霉素等抗生素工业生产的扩大、化工单元操作的引进，酿造业逐渐扩展成为发酵产业。产品类型开始增多，不但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的多样性对分离纯化提出了更高的要求，出现了离子交换色谱及电泳技术。42

20世纪70年代中期以来，随着重组DNA技术即基因工程技术和细胞融合技术等现代生物技术的飞速发展，推动了第三代生物技术的发展，使天然存在的极微量的生物物质得以通过大量细胞培养进行商业规模生产，也使生物产物从原料到产品的发展，由低成本、高收率地纯化目标产物成为现实。431.2.6下游加工过程的一般步骤生物技术下游加工过程有一个基本框架，具有四个基本的分离阶段：（1）发酵液的预处理与固液分离

主要任务是去除发酵液中的固相物质，为后继过程提供澄清或洁净的原料液体。过滤和离心分离是这方面的主要单元操作。（2）初步纯化（或称产物的提取）

主要任务是提高产品的浓度和质量，蒸发、沉淀、萃取和吸附是该阶段的典型操作。44（3）高度纯化（或称产物的精制）

去除与产品有类似化学性质和物理性质的杂质，大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳与沉淀是该阶段的有效方法。（4）成品加工（产品的精制）

常采用结晶和干燥。45

1.2.7制药分离工程的发展趋势

存在的问题：研发费用高、成本高、周期长

——制药分离工程发展的瓶颈如何解决？⑴加强基础理论研究①研究非理想溶液中溶质与添加物料之间的选择性机制、影响因素②研究界面的结构、动力学和传质机制，以及影响因素

⑵完善老技术：正确对待“新”、“老”分离技术46⑶发明新技术

①研发新型高效经济的分离技术

②

推进各分离技术的杂交（集成）

③分离技术与发酵技术结合

④强化化学对分离技术的影响⑷高效分离技术的工程化⑸

分离技术的环保化

471.3制药分离技术的进展作为世界过滤分离技术的领先者，颇尔公司的陶瓷膜技术是抗生素、氨基酸等生物发酵液澄清的有效手段；而颇尔PhaseSep液/液聚结器则是一项用于去除溶剂中微量水的新技术。这两项技术都在现代药物生产中得到了广泛的应用。482.3.1陶瓷膜

自1984年，颇尔开始面向民用工业销售其陶瓷膜。到现在，以颇尔陶瓷膜为核心的过滤系统遍布世界。在制药工业中，颇尔陶瓷膜产品主要应用于：

*抗生素和维生素发酵液的澄清（青霉素/头孢C/红霉素/卡那霉素/硫酸粘杆菌素/克拉维酸/维生素C/B12等）；49*有机酸和氨基酸的发酵液澄清（乳酸/柠檬酸/苹果酸/衣康酸/酒石酸/赖氨酸/谷氨酸/谷氨酰胺/丙氨酸/天门冬氨酸和L-苯丙氨酸等）；*酶制剂生产；

*天然植物提取物和中药提取物的生产；

*溶剂回收；

*料液中内毒素的去除；

*医药用水。502.3.2聚结器另外一种已经在制药行业应用的颇尔技术是液/