新型口服抗凝剂在急性冠脉综合征中的应用

新型口服抗凝剂在ACS中的应用

马根山东南大学附属中大医院编辑pptCK-MBorTroponinTroponinelevatedornotAdaptedfromMichaelDaviesAdaptedfromMichaelDaviesACSwithoutpersistentST-segmentelevationACSwithpersistentST-segmentelevation编辑ppt脂质斑块释放金属蛋白酶和炎症因子纤维帽变薄斑块破裂＋暴露组织因子XXa（凝血酶原酶）巨噬细胞浸润凝血酶原凝血酶（IIa）纤维蛋白原纤维蛋白血小板活化：ADP，血清素和血栓素A2血小板聚集血栓裂解血小板PAR1编辑pptThrombusformationThrombinplaysacentralroleamongtissueinjury,coagulation,andplateletresponse.CollagenTissue

FactorThrombinPlatelet

activationProthrombinADPTXA2Plasma

Clotting

cascadeTHROMBUSFibrinogenFibrinPlatelet

aggregation编辑ppt抑制凝血酶产生和活化是关键ACS后数周和数月仍有发生血栓事件GUSTO：44%死亡和33%MI发生在冠脉事件后2-4月在双联抗血小板下，ACS病人1年后仍有10%病人发生MACE编辑ppt传统的抗凝剂有效普通肝素，低分子肝素磺达肝睽钠比伐芦丁VKA华法林与或不与ASA合用均可减少ACS病人缺血事件的发生编辑ppt

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/蛋白S×××××抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S华法林：多靶点抑制凝血因子通过拮抗VK间接作用多靶点抑制凝血因子存在众多食物和药

物之间的相互作用治疗窗窄代谢的基因多态性起效慢编辑ppt起效慢与众多食物和药物存在相互作用代谢的基因多态性治疗窗窄

华法林的不足：需频繁监测INR需调整剂量依从性差出血并发症治疗初期血栓风险.华法林的缺点KakkarAK,etal.AmHeartJ2012;163:13-19e1.抗凝治疗率低即使抗凝，

达标率低

编辑ppt新型抗凝药物XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006口服IIa因子抑制剂达比加群（Dabigatran）TFPI(tifacogin)NAPc2TTP889APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠艾卓肝素直接抑制单靶点的口服抗凝药物成为研发的热点！编辑ppt新型口服抗凝药(NOAC)DabigatranApixabanRivaroxabanEdoxaban(DU-176b)Betrixaban(PRT054021)TargetIIa

(thrombin)XaXaXaXaHrstoCmax21-32-41-2NRCYPMetabolismNone15%32%NRNoneHalf-Life12-14h8-15h9-13h8-10h19-20hRenalElimination80%40%33%35%<5%CYP=cytochromeP450;NR=notreportedRuffCRandGiuglianoRP.HotTopicsinCardiology2010;4:7-14ErickssonBIetal.ClinPharmacokinet2009;48:1-22RuffCRetal.AmHeartJ2010;160:635-41编辑ppt

新型口服抗凝药在ACS中的应用

NOACs在冠心病领域的研究证据

EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMarch6,2013编辑pptRE-DEEMII期临床研究

实验设计

OldgrenJ，etal.EurHeartJ2011;32（22）:2781-9.编辑ppt主要临床终点事件（首次时间）

OldgrenJ，etal.EurHeartJ2011;32（22）:2781-9.编辑ppt主要临床终点事件（出血事件）

OldgrenJ，etal.EurHeartJ2011;32（22）:2781-9.编辑ppt主要临床终点事件（心血管事件）

OldgrenJ，etal.EurHeartJ2011;32（22）:2781-9.编辑pptAPPRAISE-2临床研究

主要临床终点事件（CV死亡、心梗、缺血性卒中）AlexanderJH,etal.NEnglJMed.2011Aug25;365(8):699-708.编辑ppt主要临床终点事件（出血时间）AlexanderJH,etal.NEnglJMed.2011Aug25;365(8):699-708.5mg,bid编辑pptATLASACSTIMI46（II期剂量探索试验）

研究设计ASA剂量:75–100mg治疗持续6个月医师决定增加噻吩吡啶或不增加N=3491利伐沙班

odn=254

5mg(n=77)10mg(n=99)20mg(n=78)单独ASAn=761ASA+噻吩吡啶n=2730安慰剂n=2535mg(n=77)10mg(n=98)20mg(n=78)利伐沙班

bidn=254

2.5mg(n=77)5mg(n=97)10mg(n=80)利伐沙班odn=9125mg(n=78)10mg(n=430)15mg(n=178)20mg(n=226)利伐沙班bidn=9112.5mg(n=76)5mg(n=430)7.5mg(n=178)10mg(n=227)安慰剂n=9075mg(n=74)10mg(n=428)15mg(n=178)20mg(n=227)MegaJLetal,2009编辑ppt主要疗效终点利伐沙班组死亡、MI、卒中和重度复发性缺血复合终点事件率在绝对数值上低于安慰剂组HR=0.79(0.60–1.05);p=0.10主要终点的发生率(%)7.0%(79/1,160)5.6%(126/2,331)246800306090120150180随机化后的时间(天数)利伐沙班安慰剂MegaJLetal,2009复合主要疗效终点（死亡、MI、卒中、需要血管重建的重度复发性缺血）的累积Kaplan-Meier估计发生率编辑ppt次要疗效终点利伐沙班在死亡、MI或卒中复合终点的风险明显低于安慰剂组5.5%(62/1,160)3.9%(87/2,331)次要终点的发生率(%)HR=0.69(0.50–0.96);p=0.027随机化后的时间(天数)62400306090120150180利伐沙班安慰剂MegaJLetal,2009复合次要疗效终点（死亡、MI、卒中）的累积Kaplan–Meier估计发生率编辑ppt不同剂量利伐沙班的安全性与疗效

(ASA+噻吩吡啶)利伐沙班TIMI大出血(%)死亡、MI或卒中(%)MegaJLetal,20090.10.71.51.81.8利伐沙班编辑ppt

利伐沙班显示：ACS后稳定的患者存在出血的剂量依赖性增加

在非出血相关不良事件的发生率方面相对于安慰剂无显著性差异主要复合疗效终点（死亡、MI、卒中和重度复发性缺血）在数值上低于安慰剂组次要疗效终点死亡、MI或卒中的发生率明显低于安慰剂组2.5mg和5mgbid提供了安全性和疗效的最佳平衡，并被选定用于III期试验MegaJLetal,2009TIMI46的启示编辑pptATLASACS2TIMI51（III期试验）

研究设计利伐沙班2.5mgbidn=4825

安慰剂n=4821

利伐沙班5mgbidn=4827事件驱动的研究–983例事件层级2:ASA+

噻吩吡啶(93%)利伐沙班2.5mgbidn=349

安慰剂n=355

利伐沙班5mgbidn=349医师决定增加噻吩吡啶或不增加N=15,526*ASA剂量

=

75–100mg/天层级1:单独ASA

(7%)MegaJLetal,2012*

184名患者在揭盲前被排除在疗效分析之外，因为三个中心的试验行为不当编辑ppt主要入选和排除标准入选标准STEMI、NSTEMI或UA的诊断，伴有以下至少一项：ST段偏移≥0.1mmTIMI风险评分≥4患者年龄≥18岁且<55岁，仅具有以下状况之一：糖尿病既往MI患者单独接受ASA75–100mg/天或接受ASA加上一种噻吩吡啶基于国家/本地的给药指南排除标准出血风险增加：血小板计数较低颅内出血史活动性内部出血等严重的合并疾病： 随机分组时有心源性休克、难治性室性心律失常筛选时，计算的肌酐清除率<30mL/min 筛选时有贫血（即血红蛋白<10g/dL）层级2患者有既往卒中或TIA，有既往出血性卒中的受试者不可加入此研究的任何组筛选时有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的临床病史过去6个月内有物质滥用（药物或酒精）问题使预期寿命小于6个月的任何严重病情GibsonCMetal,2011编辑ppt研究终点主要疗效终点：心血管死亡、MI或卒中（缺血性、出血性或不确定性）的复合次要疗效终点：全因死亡、MI或卒中的复合主要安全性终点：与CABG手术不相关的大出血的发生率（根据TIMI出血定义进行评估）其他安全性终点：根据TIMI、GUSTO和利伐沙班项目量表分类的其他出血事件不良事件临床实验室检查肝脏安全性评估GibsonCMetal,2011编辑ppt统计学分析依次评估CV死亡、MI或卒中（缺血性、出血性或不确定性）的主要疗效终点：*预先设定的分析：将两个层级中的利伐沙班2.5+5mgbid剂量合并(所有利伐沙班相对于所有安慰剂)单独评估两个层级中的利伐沙班2.5mg和5mg每日两次剂量(p<0.05)*独立进行层级2（ASA+噻吩吡啶）的相同检测过程GibsonCMetal,2011编辑ppt入组地区利伐沙班

2.5mgbid

(n=5174)利伐沙班5mgbid

(n=5176)安慰剂(n=5176)北美,%566南美,%111110西欧,%141515东欧,%403939

亚太,%212021

其他,%10910MegaJLetal,2012编辑ppt患者基线特征利伐沙班2.5mgbid

(n=5174)利伐沙班5mgbid

(n=5176)安慰剂

(n=5176)平均年龄，岁(SD)62(9)62(9)62(9)男性,%757475体重中位数,kg787878CrCl中位数,ml/min858586病史,%

既往MI262727

高血压676868

糖尿病323232指示诊断,% STEMI505051 NSTEMI262626UA242424指示的PCI或CABG616060MegaJLetal,2012编辑ppt患者基线特征利伐沙班2.5mgbid

(n=5174)利伐沙班

5mgbid

(n=5176)安慰剂(n=5176)ASA,%999999噻吩吡啶,%939393β-受体阻滞剂,%666667ACE抑制剂或ARB,%393840

他汀类,%838484

钙通道阻滞剂,%161415MegaJLetal,2012编辑ppt主要疗效终点(CV死亡/MI/卒中)

利伐沙班合并剂量，两个分层具有风险的人数安慰剂511343073470266418311079421利伐沙班10,22985026753513735542084831随机化后的月数HR=0.84

(0.74–0.96)ARR=1.7%

mITTp=0.008ITTp=0.002NNT=5610.7%8.9%2年Kaplan–Meier估计值估计累积率(%)利伐沙班安慰剂12001610864220128424MegaJLetal,2012编辑ppt151413121110987654321003090180270360450540630720810累积事件率(%)主要疗效终点（mITT）

利伐沙班合并剂量，ASA+噻吩吡啶2年累积风险率：

8.8vs10.4

随机化后的天数ATLASACS2TIMI51试验

参数合并

N=9532

n(%)安慰剂

N=4760

n(%)HR(95%CI)对数秩

p-值主要575(6.0)340(7.1)0.86(0.75,0.98)0.024 CV死亡205(2.2)133(2.8)0.78(0.63,0.97) MI358(3.8)207(4.3)0.88(0.74,1.04)

卒中90(0.9)34(0.7)1.35(0.91,2.00)合并利伐沙班安慰剂具有风险的受试者合并利伐沙班95328225727759154811371726411638779159安慰剂476041523720305625031935136983039782编辑ppt主要疗效终点（mITT）

利伐沙班单个剂量，ASA+噻吩吡啶利伐沙班vs.

安慰剂HR(95%CI)对数秩

p-值利伐沙班2.5mgBIDvs安慰剂0.85(0.72,0.99)0.039利伐沙班5mgBIDvs安慰剂0.87(0.74,1.01)0.075151413121110987654321003090180270360450540630720810利伐沙班2.5mgBID

利伐沙班5mgBID

安慰剂累积事件率

(%)2年累积累积风险率：2.5mgBIDvs安慰剂:9.0vs10.45.0mgBIDvs安慰剂:8.6vs10.4

随机化后的天数ATLASACS2TIMI51试验具有风险的受试者利伐沙班2.5mgBID476541433687299524481883133382238982利伐沙班5mgBID476740823590292023631834130881639077安慰剂476041523720305625031935136983039782编辑ppt主要终点的组成

利伐沙班2.5mgbid，两个分层0月数心血管死亡NNT=7150244.1%2.7%安慰剂利伐沙班2.5mgbidHR=0.66mITTp=0.002ITTp=0.0051812605全因死亡月数4.5%2.9%240安慰剂利伐沙班2.5mgbidHR=0.68mITTp=0.002ITTp=0.00418126NNT=63月数CV死亡/MI/卒中累积发生率(%)HR=0.84mITTp=0.02

ITTp=0.00710.7%9.1%利伐沙班2.5mgbid安慰NT=63MegaJLetal,2012;GibsonCMetal,2011编辑ppt主要终点的组成

利伐沙班2.5mgbid，ASA+噻吩吡啶10.4%安慰剂利伐沙班2.5mgbid2.7%4.5%24HR=0.64mITTp<0.001ITTp<0.00150061218NNT=56月数全因死亡估计累积发生率(%)9.0%HR=0.85mITTp=0.039

ITTp=0.011利伐沙班2.5mgbid安慰NT=71月数CV死亡/MI/卒中NNT=594.2%2.5%利伐沙班2.5mgbid安慰剂05HR=0.62mITTp<0.001ITTp<0.00102461218月数心血管死亡GibsonCMetal,2011编辑ppt主要疗效终点(CV死亡/MI/卒中)

利伐沙班2.5mg，5mgbid，两个分层利伐沙班2.5mgbid(n=5114)利伐沙班5mgbid(n=5115)安慰剂(n=5113)复合主要终点 2年K–M估计值9.1%8.8%10.7%

相对于安慰剂的HR(95%CI)0.84(0.72–0.97)0.85(0.73–0.98)

相对于安慰剂的p值0.020.03CV死亡 2年K–M估计值2.7%4.0%4.1%

相对于安慰剂的HR(95%CI)0.66(0.51–0.86)0.94(0.75–1.20)

相对于安慰剂的p值0.0020.63全因死亡 2年K–M估计值2.9%4.4%4.5%

相对于安慰剂的HR(95%CI)0.68(0.53–0.87)0.95(0.76–1.19)

相对于安慰剂的p值0.0020.66MI 2年K–M估计值6.1%4.9%6.6%

相对于安慰剂的HR(95%CI)0.90(0.75–1.09)0.79(0.65–0.97)

相对于安慰剂的p值0.270.02卒中

(出血性和缺血性) 2年K–M估计值1.4%1.7%1.2%

相对于安慰剂的HR(95%CI)1.13（0.74-1.73）1.34(0.90–2.02)

相对于安慰剂的p值0.550.15MegaJLetal,2012编辑ppt主要安全性终点

利伐沙班单个剂量，两个分层利伐沙班

2.5mgbid

(n=5115)利伐沙班5mgbid

(n=5110)安慰剂

(n=5125)非CABGTIMI大出血 2年K–M估计值1.8%2.4%0.6%

相对于安慰剂的HR(95%CI)3.46(2.08–5.77)4.47(2.71–7.36)

相对于安慰剂的p

值<0.001<0.001TIMI轻微出血 2年K–M估计值0.9%1.6%0.5%

相对于安慰剂的HR(95%CI)1.62(0.92–2.82)2.52(1.50–4.24)

相对于安慰剂的p

值0.09<0.001TIMI医疗护理出血 2年K–M估计值12.9%16.2%7.5%

相对于安慰剂的HR(95%CI)1.79(1.55–2.07)2.39(2.08–2.75)

相对于安慰剂的p

值<0.001<0.001MegaJLetal,2012编辑ppt主要安全性终点

利伐沙班单个剂量，两个分层利伐沙班2.5mgbid

(n=5115)利伐沙班

5mgbid

(n=5110)安慰剂(n=5125)非CABGTIMI大出血 2年K–M估计值1.8%2.4%0.6%

相对于安慰剂的p

值<0.001<0.001ICH 2年K–M估计值0.4%0.7%0.2%

相对于安慰剂的p

值0.040.005致命性出血 2年K–M估计值0.1%0.4%0.2%

相对于安慰剂的p

值0.450.20致命性ICH 2年K–M估计值0.1%0.2%0.1%

相对于安慰剂的p

值––MegaJLetal,2012编辑ppt2年Kaplan–Meier估计值HR=0.69

(0.51–0.93)RRR=31%

mITTp=0.02ITTp=0.0082.9%2.3%随机化后的月数利伐沙班安慰剂估计累积发生率(%)2004812162420ARC确定的/很可能的：HR=0.65,

mITTp=0.017,ITTp=0.01231支架内血栓形成*

利伐沙班合并剂量，两个分层*支架内血栓形成事件：确定的、很可能的或可能的（学术研究联合会定义）MegaJLetal,2012编辑pptTIMI51启示

两种剂量，两个分层与安慰剂相比，在标准抗血小板治疗的基础上（ASA或ASA+氯吡格雷）联合利伐沙班（2.5或5mgbid）显示：CV死亡、MI或卒中的复合的风险显著降低16%(p=0.008)支架内血栓形成显著减少31%(p=0.02)非CABG相关TIMI大出血显著增加(p<0.001)致命性出血或致命型ICH并未增加ATLASACS2TIMI51显示，利伐沙班可显著降低ACS患者发生CV死亡、MI或卒中的风险，而致命性出血并未增加在标准抗血小板加用利伐沙班抗栓治疗可作为一种新的治疗策略，用于治疗近期发生ACS的患者MegaJLetal,NEnglJMed2012366:9-19编辑pptTIMI51启示

利伐沙班2.5mgbid，两个分层与安慰剂相比，

在标准抗血小板治疗的基础上（ASA或ASA+氯吡格雷）联合利伐沙班2.5mgbid显示：CV死亡、MI或卒中的复合的风险显著降低16%(p=0.02)CV死亡的风险显著降低34%全因死亡的风险显著降低32%非CABG相关TIMI大出血显著增加(1.8%vs0.6%;p<0.001)致命性出血或致命性ICH的并未增加ATLASACS2TIMI51显示，利伐沙班2.5mgbid可显著降低ACS患者发生CV死亡、MI或卒中的风险，而致命性出血并未增加在标准抗血小板加用2.5mgbid利伐沙班抗栓治疗可作为一种新的治疗策略，用于治疗近期发生ACS的患者MegaJLetal,NEnglJMed2012366:9-19编辑pptTIMI51启示

利伐沙班5.0mgbid，两个分层与安慰剂相比，在标准抗血小板治疗的基础上（ASA或ASA+氯吡格雷）联合利伐沙班5mgbid显示：CV死亡、MI或卒中的复合的风险显著降低15%(p=0.03)MI的风险显著降低21%(p=0.02)CV和全因死亡无差异非CABG相关TIMI大出血显著增加(2.4%

vs0.6%;p<0.001)ATLASACS2TIMI51显示，利伐沙班可显著降低ACS患者发生CV死亡、MI或卒中的风险，而致命性出血并未增加MegaJLetal,NEnglJMed2012366:9-19编辑ppt为什么APPRAISE2和TIMI51差异1、年龄更大；2、心血管危险因素更多；3、APPRAISE2阿哌沙班使用的剂量

5mgBID与AF试验中的剂量相当

TIMI51利伐沙班使用的剂量

2.5mg和5mgBID，显著低于AF试验剂量编辑ppt

NOAC中仅利伐沙班被证实在ACS中获益

达比加群利伐沙班阿哌沙班作用靶点IIaXaXaACS试验中的使用剂量50-150mg,bidATLAS每日剂量5-20mg,od或bidATLAS22.5-5mg,bidAPPRAISEAPPRAISE22.5mg,bid肾清除率80%66%25%ACSII期试验RE-DEEMATLASACSTIMI46APPRAISEACSIII期试验无ATLASACS2-TIMI51APPRAISE2适应症/已证实的获益AF,DVT预防AF,DVT预防,DVT治疗，PE,ACS（部分欧洲国家）AF,DVT预防DrugDesign,DevelopmentandTherapy2012:6349–357

编辑pptNOAC临床应用优势应用方便耐受性好与食物无相互反应注意：肝脏代谢与P-gp和CYP3A4共通路编辑ppt安慰剂PCC安慰剂PCC加入PCC或安慰剂利伐沙班(20mgbid)两天半加入PCC或安慰剂达比加群(150mgbid)两天半时间时间秒aPTT秒PT利伐沙班aPTT达比加群EerenbergESetal.Circulation2011;124:1573-1579在12个健康男性志愿者中进行的小型研究，考察PCC对利伐沙班(20mgbid)和达比加群(150mgbid)抗凝活性的影响结果显示：两个药物均延长了凝血参数；利伐沙班显著延长了凝血酶原时间(15.8vs基线状态的12.3秒;p<0.001)，被PCC迅速且完全地逆转到~12.8秒

(p<0.001)；PCC对达比加群导致的凝血参数的延长无确实的效果(如部分凝血酶原时间）。NOAC解毒剂编辑ppt总结1、在冠心病领域，NOAC为ACS二级预防增加了希望，其中仅利伐沙班证实在ACS中获益。2、Xa因子抑制剂利伐沙班降低冠脉事件风险，而直接凝血酶抑制剂达比加群增加冠状动脉事件风险。4、新型口服抗凝药物的解毒剂仍需进一步研究。5、ACS后继发房颤很常见，且预后较差。目前仅希美加群的ESTEEM研究对此类患者进行了随访，这类患者可能会是口服抗凝药最大的受益人群，应得到进一步的重视。6、在上述研究中，新型口服抗凝药仅应用于病情平稳的患者，并且是在介入手术或是静脉抗凝治疗之后。目前尚不明确及早开始口服抗凝药治疗是否有同样的安全性并可预防早期缺血性事件发生。任重而道远！编辑ppt谢谢！编辑pptATLASACS2TIMI51：

近期ST段抬高心肌梗死患者的亚组分析编辑pptATLASACS2TIMI51亚组分析

研究设计主要终点：疗效：心血管死亡事件、MI、脑卒中（缺血性脑卒中、出血性脑卒中和不确定性脑卒中）安全性：与冠状动脉旁路移植术（CABG）无关的大出血事件7817例STEMI患者（来自15526例现有ACS患者）梗死发生后1~7天，平均4.7天ASA剂量=

75–100mg/日医师决定是否增加噻吩吡啶类安慰剂组n=2632利伐沙班2.5mgBIDn=2601利伐沙班5mgBIDn=2584编辑ppt利伐沙班(2.5mgbid)降低心血管事件的获益

在早期（30天）即可体现主要疗效（30d）心血管死亡、心梗或卒中编辑ppt利伐沙班(2.5mgbid)显著降低

2年心血管死亡/心肌梗死/卒中的相对风险心血管死亡、心梗或卒中编辑pptMega等人,2011;Gibsonetal,2011利伐沙班(2.5mgbid)在

心血管死亡及全因死亡方面的优势更显著CV死亡/MI/卒中心血管死亡全因死亡编辑pptMega，etal.2011;Gibsonetal,2011对服用阿司匹林+噻