恩替卡韦临床应用专家共识

恩替卡韦临床应用专家共识

首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部恩替卡韦临床应用专家委员会恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新恩替卡韦临床应用专家委员会Pubmed截止至2014年11月关于ETV的文献中文数据库中关于恩替卡韦的文献AASLD、EASL和APASL截止至2014年11月的年会会议摘要专家的个人经验与意见数据来源及循证医学证据等级证据等级等级说明A级B级C级证据来源于多项随机临床研究或多项荟萃分析；证据来源于单项随机研究，或多项非随机研究；证据来源于专家共识观点，病例报道或诊疗规范性文件。推荐等级等级说明强烈推荐（1）慎重推荐（2）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐。ETV特性及药代动力学、服药注意事项ETV用于各种慢性HBV感染者

○NAs初治的CHB（HBeAg阳性或阴性）

○NAs经治患者（LAM或LdT失败、ADV应答不佳者）

○ETV用于特殊患者（乙型肝炎肝硬化、HCC、肝衰竭、接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗、肝移植、HBV/HIV合并感染、儿童、孕妇）ETV治疗的监测随访与耐药管理主要内容ETV的化学结构和药理作用鸟嘌呤核苷类似物强效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制细胞内恩替卡韦三磷酸盐（ETV-TP)的半衰期约15小时对人体细胞（α、β、δ）DNA多聚酶和线粒体（γ）DNA多聚酶抑制作用较弱通过与HBV多聚酶的天然底物（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争抑制HBV多聚酶活性:HBV多聚酶的启动前基因组RNA逆转录负链的形成

HBVDNA正链的合成化学名称为：2-氨基-9-[（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物

分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3

核苷（酸）类似物作用机制ETV的化学结构和药理作用鸟嘌呤核苷类似物强效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制细胞内恩替卡韦三磷酸盐（ETV-TP)的半衰期约15小时对人体细胞（α、β、δ）DNA多聚酶和线粒体（γ）DNA多聚酶抑制作用较弱通过与HBV多聚酶的天然底物（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争抑制HBV多聚酶活性:HBV多聚酶的启动前基因组RNA逆转录负链的形成

HBVDNA正链的合成化学名称为：2-氨基-9-[（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物

分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3

ETV的作用机制示意图8ETV药代动力学特征：吸收吸收口服吸收迅速，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）每日一次连续给药6-10天后达到稳态浓度食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致吸收轻微延迟（由0.75hr变为1.0-1.5hr），Cmax降低44-46%，药时曲线下面积（AUC）降低18%-20%。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时），可以建议患者睡前空腹服用——推荐意见1

ETV的药代动力学特征：清除本品主要以原形通过肾脏清除，同时通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄肾功能不全患者需要调整用药剂量肝功能不全患者无需调整用药剂量肾功能不全患者的用药间隔调整方案

主要内容ETV特性及药代动力学、服药注意事项ETV用于各种慢性HBV感染者

○NAs初治的CHB（HBeAg阳性或阴性）

○NAs经治患者（LAM或LdT失败、ADV应答不佳者）

○ETV用于特殊患者（乙型肝炎肝硬化、HCC、肝衰竭、接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗、肝移植、HBV/HIV合并感染、儿童、孕妇）ETV治疗的监测随访与耐药管理核苷（酸）类似物初治的CHB短期NAs治疗（48-52周）

达到HBVDNA不可测的患者比例数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBVDNA检测方法部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBVDNA检测下限为20000-200000IU/mL或5-6logcopies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBVDNA检测下限为50IU/mL或250copies/mLLokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.非头对头比较不同NAs治疗1年HBeAg血清学转换率数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群均不同LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.非头对头比较ETV-901全球注册研究：

ETV持续治疗：HBVDNA不可测率逐年增高数据来自ETV-022-901研究，ETV022研究中146例HBeAg阳性患者纳入901长期研究，继续接受ETV1.0mg治疗长达5年ETV长期治疗可以带来持久的病毒学抑制ChangTT,etal.Hepatology2010;51:422-430.PanCQ,etal.ClinGastroenterolHepatol.2012;10:1047-1050.患者数236/35480/146116/140116/13198/10888/94ETV-022ETV长期队列（ETV-901）ETV-901全球研究

ETV持续治疗——大多数患者获得组织学及纤维化改善数据来自ETV-901研究的长期组织学队列，共涉及69例患者，入组患者接受3年以上ETV治疗并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间6年）所有患者中，96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:882-893.ChangTT.etal.21stAPASL,17–20Feb2011,Bangkok,Thailand.PosterPP05-65.组织学改善定义为：Knodell炎症坏死评分下降≥2分，ishak纤维化评分没有恶化Ishak纤维化评分改善定义为：Ishak纤维化评分下降≥1分定量纤维化的新技术qFibrosiss:

Secondharmonicgeneration/twophotonexcitationfluorescence(SHG/TPEF)imagingAutomatedimageprocessingalgorithmsweredevelopedtoidentifyanddifferentiateportal,septalandfibrillarcollagen.34portalcollagenfeatures,28septalcollagenfeaturesand25fibrillarcollagenfeatureswereextracted.ETV-901全球研究

ETV持续治疗——绝大多数患者获得组织学及纤维化改善数据来自ETV-901研究的长期组织学队列，共涉及69例患者，入组患者接受3年以上ETV治疗并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间6年）所有患者中，96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:882-893.ChangTT.etal.21stAPASL,17–20Feb2011,Bangkok,Thailand.PosterPP05-65.组织学改善定义为：Knodell炎症坏死评分下降≥2分，Knodell纤维化评分没有恶化Ishak纤维化评分改善定义为：Ishak纤维化评分下降≥1分Cumulativeannualincidenceofresistanceamongpatientswhoarenucleos(t)ideanaloguenaive

RobertGish,Ji-DongJia,StephenLocarnini,FabienZ/infectionPublishedonlineFebruary9,2012DOI:10.1016/S1473-3099(11)70314-0

中国注册临床研究144周患者是部分疗效欠佳者，共160例纳入长期随访研究国产恩替卡韦与进口恩替卡韦比较治疗48周肝组织学HAI炎症评分下降≥2分患者比率为68.18%Ishak纤维化评分下降≥1分患者比率为27.27%研究结果提示马来酸ETV与ETV治疗中国CHB患者的疗效及安全性相似HBeAg阳性HBeAg阴性实际临床NA初治患者大样本随访数据1009例应用ETV初治的CHB患者平均随访36.4月的数据其中HBeAg阳性CHB患者571例，HBeAg阴性患者438例治疗5年累积基因型耐药率2.1%。推荐意见2ETV应作为符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者的首选药物之一（A1）ETV抗病毒治疗应严格把握适应症无论HBeAg阳性与阴性CHB患者，均应尽可能延长疗程以减少复发（B1）核苷（酸）类似物经治的CHB基因型耐药研究结果

192周ETV耐药率组3(47%)*组2(18%)**组1(0%)（与组1相比，*P=0.004;**P=0.028）LAM经治患者无论是否耐药，

ETV序贯治疗的耐药风险高LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.组1组2组3治疗时间（周）组1：NA-naïve患者（n=81），接受ETV0.5mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV0.5mg/d组3：LAM耐药患者（n=62），接受ETV1.0mg/d中位治疗时间164周1.00.2024487298128144188192P=0.203P=0.004P=0.028P=0.203由此可见，拉米夫定的暴露史可显著增加ETV再治疗的耐药风险，即使对拉米夫定经治无耐药的人群。经治患者单用ETV序贯治疗的耐药风险高LAM治疗失败患者用ETV单药治疗，发生基因型ETV耐药的累计发生率LAM失败的CHB：

ADV+LAM联合治疗优于换用单药治疗耐药发生率（%）LamperticoetalAASLD2006;ColonnoetalAASLD2006，ColonoEASL2007：推荐意见3ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗（B1）LAM耐药患者采用ETV+ADV挽救治疗疗效优于LAM+ADV（B1）LdT经治患者应用ETV挽救治疗的方案可参照LAM经治患者（B2）

ADV经治患者的治疗ADV应答不佳或停药后复发患者换用ETV治疗后，24w、48wHBVDNA<300拷贝/ml50%(8/16)、89%(8/9)72例ADV部分应答患者换用ETV治疗6月、12月、18月、24月后病毒学应答率分别为63%、68%、72%和78%ADV经治患者的治疗Dragon——十一五/十二五”国家科技重大专项子课题针对中国慢性乙肝应答不佳患者优化治疗的大样本、前瞻性、多中心、随机、对照临床研究采用的是国产恩替卡韦（润众，江苏正大天晴药业股份有限公司生产）和国产阿德福韦酯（名正，江苏正大天晴药业股份有限公司生产）此研究共分三组A组：恩替卡韦1mgB组：恩替卡韦1mg联合阿德福韦酯10mgC组：恩替卡韦0.5mg联合阿德福韦酯10mg52周时360例受试者的结果HBVDNA＜300copies/ml）患者比例分别为51%、67%、59%恩替卡韦1mg联合阿德福韦酯10mg组效果最佳推荐意见4对于ADV初治疗效欠佳，包括应答不佳、停药后复发以及ADV耐药的患者，可考虑换用ETV作为后续治疗方案（B1）或联合ETV治疗推荐意见5：对于ADV与LAM（或LdT）多药经治患者，可考虑采用ETV+TDF或ETV+ADV的挽救治疗（B1）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠乙型肝炎肝硬化35野生型

(n=221)随机化后的时间

(月)0510152025061218243036安慰剂

(n=215)5%21%持续抑制病毒复制能够降低肝硬化患者疾病进展LVD耐药

(n=209,49%)13%LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病进展(患者的%)疾病进展终点:HCC,肝脏失代偿或死亡乙肝肝硬化患者需要抗病毒治疗36

Ishak纤维化评分基线、第1年、第3-7年时

Ishak纤维化评分分布123456脱落0n=570102030405060基线第48周长期**长期治疗期间活检的中位时间：6年（3-7年）。患者数（例）ChangTT,etal.Long-termentecavirtherapyresultsinreversaloffibrosis/cirrhosisandcontinuedhistologicalimprovementinchronichepatitisBpatients.Hepatology.Manuscriptsubmitted.基线为重度纤维化/肝硬化患者

Ishak纤维化评分变化Ishak纤维化评分恩替卡韦治疗累积时间AdaptedfromChangTT,etal.19thAPASLmeeting,February13–16,2009,HongKong,China.PosterPE119.BMSDataonfile.基线

活检48周

活检长期活检

(中位数:6年)注:线条代表每个病人01234561年2年3年4年5年6年7年基线新证据Su等报道621例台湾乙型肝炎肝硬化患者应用ETV抗病毒治疗与未抗病毒治疗的历史队列比较，ETV治疗2.7年可使代偿期肝硬化患者发生肝细胞癌的风险降低59%推荐意见6代偿期与失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBVDNA可检测出，均应考虑抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者仅HBsAg阳性可酌情考虑抗病毒治疗其中多数患者需要长疗程甚至终生治疗ETV因其抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一(A1)

ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠HCC接受抗病毒治疗研究Wu等报道台湾一项大型HCC患者手术切除后接受NAs抗病毒治疗患者（518例）6年肿瘤复发率（20.5%）未接受NAs抗病毒治疗者（4051例，vs43.6%，P<0.001）NAs抗病毒治疗是降低HCC复发风险的独立危险因素（HR=0.68；95%CI0.53-0.87；P<0.001）推荐意见7对于HBVDNA可检测到的HCC患者，ETV应作为一线抗病毒治疗药物之一（B1）HBsAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术或全身化疗前应给予预防HBV感染再激活的抗病毒治疗，ETV应作为首选药物之一（B1）（最好在再激活之前预防用药）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠ETV用于肝衰竭患者HBV相关慢性肝衰竭患者中应用ETV抗病毒治疗能够改善患者肝功能随访4年ETV治疗组生存率（57.1％）/对照组生存率（17.2％），P<0.001）研究过程中未发现ETV相关严重不良反应

Zhang等对176例ACLF患者分别接受ETV或LAM抗病毒治疗，结果表明ETV组患者52周生存率显著优于LAM组推荐意见8符合抗病毒治疗指征的肝衰竭患者应及时抗病毒治疗ETV应作为抗病毒治疗一线方案之一急性与亚急性肝衰竭患者应持续治疗至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭患者常为终生用药（B1）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠需要接受肝移植的HBV感染者

一项RCTⅢb研究，65例HBsAg阳性接受肝移植患者，72周的ETV＋HBIG治疗，可纳入分析61例患者移植后HBsAg及HBVDNA均阴转Yi等报道29例第1年应用HBIG+ETV，第二年单用ETV治疗，1/29例患者肝癌复发后出现HBV再感染，其他患者均未出现HBV再感染此治疗策略尚需进一步研究验证47移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案

（2015中国指南）推荐意见10HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用ETV抗病毒药物以将HBVDNA降至最低水平，降低患者移植后HBV复发的风险，并可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）（高复发风险的ETV＋HBIG／低风险的只用ETV，中国2015年指南）移植肝后可采用ETV联合HBIG预防HBV再感染（B1）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠推荐意见9接受化疗或免疫抑制等治疗前的患者应在治疗前进行HBsAg和抗-HBc筛查ETV可作为HBsAg阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性抗病毒治疗药物之一（B1）至少需于免疫抑制治疗或化疗前2～4周给药，并持续治疗至达到相应停药标准（B1）（抗CD20单抗----中位外周B淋巴细胞数明显降低至正常水平以下，6个月后开始恢复，在治疗完成的9-12个月后恢复正常）单一抗HBc阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBVDNA和ALT水平，必要时尽早应用ETV等药物预防HBV感染再激活（C2）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠ETV可抑制HIV复制并导致耐药变异McmahonMA.NEJM.2007HBV/HIV感染者单用ETV抗HBV治疗可筛选出HIV-1的耐药变异，对LAM与FTC等药物的敏感性降低HBV/HIV合并感染者接受HAART治疗指征包括乙肝治疗指征及HIV治疗指征，此时，不建议单独应用ETV抗HBV治疗

PeoplefromkeypopulationswithHIVandHBVcoinfectionwhohaveseverechronicliverdiseaseshouldbeofferedARTwithaTDF＋3TCorFTCbasedregimenirrespectiveofCD4countorWHOclinicalstage(strongrecommendation,lowqualityofevidence)(4).（WHO2014）53HBV/HIV共感染患者的抗HBV治疗

推荐意见11如HBV/HIV合并感染者的HAART方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV抗HBV治疗（B2）HBV/HIV合并感染而没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者不建议单独应用ETV抗HBV治疗（A1）ETV用于特殊慢性HBV感染者乙型肝炎肝硬化HCC肝衰竭肝移植接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗合并HIV感染者儿童、妊娠儿童患者的治疗16岁以上及成人患者的耐受性良好一项对既往抗HBV治疗无应答的5-17岁CHB儿童患者使用ETV24周疗效和安全性进行评估的前瞻性研究提示，24周时88%HBeAg阴性患者和23%HBeAg阳性患者的HBVDNA低于检测下限随访期间未出现与ETV治疗相关的不良事件56推荐意见12儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者，抗病毒治疗应严格把握适应证，可在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下进行ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制，且耐受性良好（2015年who及中国2015指南）对儿童用药的推荐：年龄大于2岁的儿童患者在知情下考虑应用ETV进行抗病毒治疗（但药物说明书上尚无）妊娠问题美国抗逆转录病毒注册网站截止至2013年7月，总计55例孕妇在妊娠前3个月应用ETV治疗，新生儿出生缺陷率为3.63%（2/55），妊娠后6个月2例患者应用ETV，无新生儿出现出生缺陷ETV为FDA妊娠分级C级药物采用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠的患者可考虑酌情换用LAM、LdT或TDF继续抗病毒治疗不推荐ETV用于HBV感染母婴垂直传播阻断不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养58生育问题Cai等报道16例男性CHB患者服用ETV期间生育，18例新生儿均无低体重及出生缺陷发生彭劼等同样报道4例男性CHB患者服用ETV生育，无出生缺陷对于男性CHB患者服用ETV期间配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠59推荐意见13男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠（C2）女性CHB患者服用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠如决定继续妊娠可考虑酌情换用TDF、LdT或LAM抗病毒治疗不推荐