肝功能衰竭及监护演示文稿

肝功能衰竭及监护演示文稿当前第1页\共有80页\编于星期五\11点（优选）肝功能衰竭及监护当前第2页\共有80页\编于星期五\11点Introduction

ThefunctionsofliverEtiologyofliverdiseases&hepaticfailureDevelopment&classification当前第3页\共有80页\编于星期五\11点肝脏的生理功能肝功能不全的主要表现一．物质代谢功能

1．糖代谢

2．蛋白质代谢

3．脂肪代谢4.水、电解质代谢5．激素代谢二．凝血功能三．生物转化(解毒)功能四．免疫功能五．分泌和排泄功能一．物质代谢障碍1．低血糖症2．低白蛋白血症、血氨升高、血转氨酶升高3．脂肪肝、血浆胆固醇酯减少

4．水、电解质代谢紊乱

5.

例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、肝掌及男性乳房发育二．出血倾向三．中毒（严重时出现肝性脑病）四．感染五．黄疸

当前第4页\共有80页\编于星期五\11点*Introduction*环境因素肝损伤肝脏病变遗传因素肝炎病毒酒精化学物质好转、痊愈重型迁延、进展广泛肝细胞坏死肝硬变当前第5页\共有80页\编于星期五\11点*Introduction*肝脏病变重型迁延进展广泛肝细胞坏死肝硬变肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器质性肾衰竭肝昏迷肝性功能性肾衰竭肝性脑病（肝肾综合征）当前第6页\共有80页\编于星期五\11点HepaticEncephalopathy肝性脑病当前第7页\共有80页\编于星期五\11点

肝性脑病是继发于严重肝脏疾病的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。

肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现。Concept当前第8页\共有80页\编于星期五\11点Clinicalmanifestation明显异常极慢δ波深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。神志完全丧失，不能唤醒

四期（昏迷期）有异常波形,对称性θ慢波各种神经体征持续或加重以昏睡和精神错乱为主

三期（昏睡期）特征性异常对称性θ慢波有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主

二期（昏迷前期）多数正常可有扑翼(击)样震颤轻度性格改变和行为失常

一期（前驱期）脑电图

神经体征

精神状态

分期当前第9页\共有80页\编于星期五\11点Classification内源性肝性脑病

常由急性重型肝炎所引起，肝细胞发生广泛的变性、坏死或严重的脂肪变性，患者经短期兴奋、躁动等谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡。血氨水平大多正常(＜59mol／L)。故也称为急性暴发性肝性脑病或急性肝衰竭。当前第10页\共有80页\编于星期五\11点外源性肝性脑病

常见于肝硬化患者或门体性脑病者（门-腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉血中的有毒物质绕过肝脏，进人体循环，结果导致中枢经系统的机能障碍），它常因口服镇静剂或利尿剂、胃肠道出血、摄入蛋白质过多、抽取腹水、外科手术及并发感染等诱发。去除这些诱因脑病常能改善，故也称慢性复发性肝性脑病。当前第11页\共有80页\编于星期五\11点图：门静脉与腔静脉之间的交通支胃底、食管下段交通支直肠下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支脐旁V胃冠状V胃短V肠系膜下V当前第12页\共有80页\编于星期五\11点Pathogenesis

肝性脑病是在严重肝脏病变的基础上，由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用，以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神经功能紊乱的综合征。AmmoniaintoxicationFalseneurotransmissonAminoacidimbalance

GABA&HEIntegrativemechanism当前第13页\共有80页\编于星期五\11点严重肝脏疾病时，血氨升高的原因和机制

1）氨清除不足

2）产氨增加

氨对中枢神经系统的毒性作用

1）氨干扰脑细胞的能量代谢

2）影响脑内正常神经递质的生成和平衡

3）对神经元细胞膜的直接抑制作用

氨中毒学说（Ammoniaintoxication）当前第14页\共有80页\编于星期五\11点尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH3当前第15页\共有80页\编于星期五\11点谷氨酸谷氨酰胺酮戊二酸氨基丁酸柠檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NADHNAD氨对脑组织的毒性作用NH3当前第16页\共有80页\编于星期五\11点当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时，肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒，便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内，形成假性神经递质（falseneurotransmitter），即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神经递质，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病。

假性神经递质学说（Falseneurotransmisson）当前第17页\共有80页\编于星期五\11点苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺苯乙胺当前第18页\共有80页\编于星期五\11点CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神经递质正常神经递质羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶羟苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲肾酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺当前第19页\共有80页\编于星期五\11点肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系血浆氨基酸失衡学说（Aminoacidimbalance）当前第20页\共有80页\编于星期五\11点芳香族AA芳香族AA芳香族AA代谢胰岛素胰高血糖素支链AA胰岛素胰高血糖素芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羟苯乙醇胺5羟色胺支链AA其它来源芳香族AA

BCAAAAA当前第21页\共有80页\编于星期五\11点

肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中GABA浓度升高；而且肝功能衰竭时，血脑屏障对GABA的通透性增加，因此血液中GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl

内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病。

GABA学说（Gamma-aminobutyricacidandencephalopathy）当前第22页\共有80页\编于星期五\11点谷AA氨基丁酸代谢氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸抑制脑功能当前第23页\共有80页\编于星期五\11点神经毒物协同学说

（Integrativemechanism）综合学说是对氨中毒学说的补充和发展，这一学说阐明了氨对脑组织氨基酸代谢的影响，也把氨中毒学说与氨基酸失衡、GABA学说及假性神经递质学说联系了起来。当前第24页\共有80页\编于星期五\11点决定和影响肝性脑病发生发展的因素

肝性脑病发生的决定性因素——

神经毒质氨苯乙醇胺、羟苯乙醇胺5-羟色胺硫醇（抑制神经细胞膜Na+-

k+-

ATP酶，干扰线粒体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒）短链脂肪酸（干扰神经后电位，即影响神经兴奋后的恢复过程）酚类（抑制多种酶的活性）其它当前第25页\共有80页\编于星期五\11点常见的诱发因素（precipitatingfactors）上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂止痛、镇静、麻醉药的使用不当肾功能衰竭感染便秘其它当前第26页\共有80页\编于星期五\11点肝衰竭患者监护要点（1）(1)卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担；(2)加强病情监护；(3)高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量；当前第27页\共有80页\编于星期五\11点肝衰竭患者监护要点（2）(4)积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子；(5)注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒；(6)注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生。当前第28页\共有80页\编于星期五\11点

各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合症。肝功能不全（hepaticinsufficiency）肝功能衰竭（hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。当前第29页\共有80页\编于星期五\11点Onlyavailabletherapysofar:Livertransplantation供体短缺等待时间高额费用并发症免疫抑制治疗移植的必要性?但是肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝移植当前第30页\共有80页\编于星期五\11点终末期肝病主要治疗措施中华肝病学会主任委员贾继东教授撰文指出：终末期肝病主要治疗措施，人工肝治疗、干细胞移植治疗、肝脏移植术

——肝病快讯，2011.3当前第31页\共有80页\编于星期五\11点人工肝的分型非生物型人工肝血液透析、血液（浆）灌流、血液滤过、MARS中间型人工肝血浆置换生物型人工肝混合型人工肝当前第32页\共有80页\编于星期五\11点人工肝治疗的适应证

各种病因引起的急慢性肝功能衰竭，内科常规治疗无效者；肝移植围手术期治疗；临床医师认为适合人工肝支持系统治疗的其他疾病当前第33页\共有80页\编于星期五\11点人工肝的相对禁忌症1.疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等濒危症状者禁用。2.有严重全身循环功能衰竭者禁用。

3.伴有弥散性血管内凝血状态者禁用。

当前第34页\共有80页\编于星期五\11点人工肝的相对禁忌症

4.有较重的活动性出血者应慎用。

5.对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用。

6.临床医师认为不能耐受治疗的其他情况患者。当前第35页\共有80页\编于星期五\11点关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。MARS可以有效清除前述有关HE的毒素。MARS治疗对肝性脑病的作用HE发病机制的假说当前第36页\共有80页\编于星期五\11点重点是稳定改善病情，使病人度过危险期使肝脏细胞功能有机会再生恢复或是过渡到肝移植。人工肝脏支持治疗的目的WilliamsR,WendonJ,King´sCollegeLondonHepatology1994,20:S5-S10当前第37页\共有80页\编于星期五\11点MARS是一个针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统该支持系统的缩略名称

MolecularAdsorbentRecirculatingSystem一种全新的治疗手段危重病人的一线生机当前第38页\共有80页\编于星期五\11点支持的目标

“只有既清除了水溶性（氨、乳酸盐、肌酐和尿素等）.又清除了脂溶性（胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等）毒性物质才能得到合理有效的临床治疗”(1)R.Williams,BloodPurification2002;20(2)VicentArroyo,LiverTransplantationVol6,No3(May),2000(3)MitznerSR,JAmSocNephrol2001;12当前第39页\共有80页\编于星期五\11点水溶性毒素非水溶性毒素(游离)

(蛋白结合)人体组织弥散毒素清除滤过(非选择性)血浆置换(非选择性)透析白蛋白透析管理水溶性物质管理蛋白结合类物质MARS®

治疗

配体结合位点依赖分布当前第40页\共有80页\编于星期五\11点肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化血浆白蛋白细胞内转运蛋白生物转化毒素胆酸等当前第41页\共有80页\编于星期五\11点

MARS®

透析膜MARS-Flux中空纤维状截面

“正是由于这种新型膜和连续在线仿生解毒程序，使得清除比如胆红素、胆酸以及其它各种分布容积大的蛋白结合毒素变得高效合理”JournalofHepatology31,1999

TransplantationProceedings31,1999

ArtificialOrgans,Vol23,No4,1999

ASAIOJ.1999Jan-Feb;45(1)ASAIOJ.1997Sept.-Oct.43当前第42页\共有80页\编于星期五\11点MARS®

治疗流程图当前第43页\共有80页\编于星期五\11点MARS可以有效清除的代谢物质

胆红素

胆酸

中短链脂肪酸/毒性脂肪酸

芳香族氨基酸（提升Fischer指数）NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质

血氨

色氨酸以及吲哚/酚类代谢产物

肌酐

尿素氮

白介素-6

TNF-α

苯二氮卓类

铜及其它MARS(1)Sorkine.CritCareMed2001;29(2)Awad.Surgery2001;130(3)Novelli.TransplProc2001;33(4)Mitzner.JAmSocNephr2001;12(5)Stange.LiverTranspl2000;6(6)Sorkine.TransplProc2001;33(7)Schmidt.Livertranspl2001;7当前第44页\共有80页\编于星期五\11点MARS主要适应证??????肝功能障碍肝细胞功能衰竭慢性肝病代偿急性肝衰竭慢性肝病急性失代偿慢性胆汁淤积综合征肝移植后肝衰竭肝胆手术后肝衰竭MARS®

治疗–适应证当前第45页\共有80页\编于星期五\11点MARS治疗的优势模拟肝细胞的生物解毒过程，符合生理有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质、酸碱平衡高度生物相容性、高选择性，有效防止病人血液有形成份和蛋白质以及有益物质的丢失，可以避免继发性并发症（激活补体、吸附生长因子或凝血因子等）保护病人的安全膜屏障，和无医源性感染风险当前第46页\共有80页\编于星期五\11点白蛋白透析液在一个闭合循环回路中，通过联合再生系统在线再生，循环使用，治疗经济设备与常规透析设备整合适配，使用的灵活性增加，节约人工无细胞操作(生物反应器制备、冻存、复苏检测等)，生物安全性好，维护保障简易当前第47页\共有80页\编于星期五\11点MARS®

治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:生存率?血流动力学?肾功能?黄疸/胆汁淤积?肝性脑病?颅内压?肝功能?当前第48页\共有80页\编于星期五\11点53%42%5%死亡成功过渡到肝移植

存活国际MARS治疗登记AoCLF病例(n=95)的预后当前第49页\共有80页\编于星期五\11点40%30%17%9%4%MELD20-29MELD10-19MELD40MELD30-39MELD9经治AoCLF病例的病情分类国际MARS治疗登记(终末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease，MELD)当前第50页\共有80页\编于星期五\11点生存率!血流动力学

?肾功能?黄疸/胆汁淤积?肝性脑病?颅内压?肝功能?MARS®

治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:当前第51页\共有80页\编于星期五\11点MAP(mmHg)治疗前

治疗中治疗后5060708090100110MARS治疗对血流动力学的影响Sorkineetal.CritCareMed2001单次MARS治疗中MAP的变化当前第52页\共有80页\编于星期五\11点500SVRI(dyn.s/cm5/m2)治疗前治疗后600700800900100011001200使SVRI从757(580-948)上升为884(595-1086)dyns/cm3/m2;p<0,05Schmidtetal.LiverTranspl2001MARS治疗对血流动力学的影响当前第53页\共有80页\编于星期五\11点MARS

治疗后MARS

治疗前HDF

治疗前HDF

治疗后020406080100120MAPMAP(mmHg)p<0,05Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治疗对血液动力学的影响MARS治疗对血流动力学的影响当前第54页\共有80页\编于星期五\11点MAP变化(mmHg)-40-30-20-10010203085.5±14(基础值)17142128观察天数77.6±11MARS治疗中MAP的变化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A1289MARS治疗对血流动力学的影响当前第55页\共有80页\编于星期五\11点

Pre 12hr 24hrMAP(mmHg) 71 79 84

(55-78) (67-84) (69-91)CardiacOutput

9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR

914 1178 1098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)LiverBloodFlow 354 456 443(ml/min) (213-567) (319-672) 289(256-611)RenalBloodFlow 102 179 202(ml/min) (78-178) (145-321) (156-388)Jalanetal.PilottrialondecompensatedALD-patientsMARS治疗以及12hr后血液动力学的变化MARS治疗对血流动力学的影响当前第56页\共有80页\编于星期五\11点对NO的直接作用(Nitrosothiol)通过影响炎性细胞因子从而减少NO的产生

?MARS治疗对血流动力学的影响当前第57页\共有80页\编于星期五\11点生存率!血流动力学

!肾功能

?黄疸/胆汁淤积?肝性脑病?颅内压?肝功能?MARS®

治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:当前第58页\共有80页\编于星期五\11点151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天数

每天血透

尿量6xMARSMARS治疗HRS增加尿量MARS治疗对肾功能的影响当前第59页\共有80页\编于星期五\11点020040060080010001200尿量(ml/day)MARS

治疗前MARS

治疗后HDF

治疗前HDF

治疗后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治疗对肾功能的影响当前第60页\共有80页\编于星期五\11点012345678910

肌酐(mg/dl)p<0,01p<0,05MARS

治疗前MARS

治疗后HDF

治疗前HDF

治疗后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治疗对肾功能的影响当前第61页\共有80页\编于星期五\11点清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学?)MARS治疗对肾功能的影响当前第62页\共有80页\编于星期五\11点生存率!血流动力学

!肾功能

!黄疸/胆汁淤积?肝性脑病?颅内压?肝功能?MARS®

治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:当前第63页\共有80页\编于星期五\11点BeforeAfter100200300400500600700800900胆红素水平从537(324-877)下降为351(228-512)umol/l;p<0,05胆红素(µmol/l)清除蛋白结合毒素Schmidtetal.LiverTranspl2001:7(8):709-12当前第64页\共有80页\编于星期五\11点常规内科治疗MARS+常规内科治疗胆红素/mg/dl010203040506017142128(基础值) 住院天数MARStherapyp<0,05*p<0,05*

p<0,05*n.s.MARS治疗对黄疸/胆汁淤滞的作用MARS治疗时血清胆红素的变化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A1289当前第65页\共有80页\编于星期五\11点清除累计在体内的毒素由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能MARS治疗对黄疸/胆汁淤滞的作用当前第66页\共有80页\编于星期五\11点生存率!血流动力学

!肾功能

!黄疸/胆汁淤滞

!肝性脑病

?颅内压?肝功能?MARS®

治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用:当前第67页\共有80页\编于星期五\11点

HE-期01234MARS-治疗后出院时

住院时MARS-开始时Stangeetal.Artiforgans1999HEMARS治疗对肝性脑病的作用MARS治疗时HE的变化当前第68页\共有80页\编于星期五\11点氨中毒假说+多种神经毒素协同假说假性神经递质/氨基酸不平衡假说色氨酸/复合胺假说γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合受体假说兴奋性神经递质假说锰与锥体外系阿片系统HE发病机