耐药环境下社区呼吸道感染抗菌药物的合理应用演示文稿

耐药环境下社区呼吸道感染抗菌药物的合理应用演示文稿当前第1页\共有38页\编于星期四\21点（优选）耐药环境下社区呼吸道感染抗菌药物的合理应用当前第2页\共有38页\编于星期四\21点应用抗菌药物能够降低患者死亡率疾病种类使用抗菌药物前死亡率使用抗菌药物后死亡率死亡率变化社区获得性肺炎~23%~7%-16%医院获得性肺炎~60%~30%-30%细菌性心内膜炎~100%~25%-75%细菌性脑膜炎>80%<20%-60%皮肤感染~11%<0.5%-10%InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397–S428.应用抗菌药物能够显著降低患者死亡率，最高可达75%当前第3页\共有38页\编于星期四\21点抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱β内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现.最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环.马小军。中国医学论坛报。当前第4页\共有38页\编于星期四\21点Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因当前第5页\共有38页\编于星期四\21点Penaetal.AntimocrobAgentsChemother.1998;42:53-8头孢菌素用量与产EBSL菌株的产生具有密切的相关性当前第6页\共有38页\编于星期四\21点亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性高LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.当前第7页\共有38页\编于星期四\21点耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P<0.001当前第8页\共有38页\编于星期四\21点合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物的重要性减少耐药减轻患者负担规范诊治控制院感抗菌药物使用不当，不仅给患者带来痛苦，而且还导致耐药菌增加如超级细菌的出现就与抗生素滥用确有一定因果关系。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用也越来越高当前第9页\共有38页\编于星期四\21点个体化给药──每一种药物与每一位患者间的“适配度”

5R原则：RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime(按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物)合理用药的一般原则和个体化当前第10页\共有38页\编于星期四\21点社区下呼吸道感染的优化治疗目标尽量好的临床疗效：起效快，疗程短尽量高细菌清除率：复发少，稳定期长尽量低的非期望作用：不良反应少，附加损害低尽量优的药物经济学效果：成本-效果，成本-效益，成本-效用依据病原体-宿主-药物-社会参考指南，所在地区病原体分布和药敏实施临床路径当前第11页\共有38页\编于星期四\21点社区呼吸道感染患者，指南主要推荐β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、呼吸喹诺酮类我国社区呼吸道感染常用抗菌药物种类人群初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者青霉素类；多西环素；大环内酯类；一代或二代头孢；呼吸喹诺酮类老年人或有基础疾病患者二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类；呼吸喹诺酮类需入院治疗、但不必收住ICU的患者静脉注射二代头孢单用或联合静脉注射大环内酯类；静脉注射呼吸喹诺酮类；静脉注射β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合静脉注射大环内酯类；头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类需入住ICU的重症患者无铜绿假单胞菌感染危险因素头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；静脉注射β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂联合静脉注射大环内酯类；厄他培南联合静脉注射大环内酯类有铜绿假单胞菌感染危险因素具有抗假单胞菌活性的β内酰胺类抗生素；联合静脉注射大环内酯类，必要时可同时联用氨基糖苷类；具有抗假单胞菌活性的β内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类中华医学会呼吸病学分会。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.当前第12页\共有38页\编于星期四\21点临床疗效安全性抗菌作用抗菌药物病原体患者感染耐药性抵抗力123合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物抗菌作用PK/PD参考说明书适应症及指南推荐兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性抗菌药物三角理论杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。当前第13页\共有38页\编于星期四\21点头孢菌素类抗菌作用特点类别特点头孢菌素类一代对G+菌(除肠球菌、MRSA外)有良好作用，G-菌作用差，对β-内酰胺酶稳定性差，如头孢唑啉、头孢拉啶二代兼顾G+及G-菌(铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效，β-内酰胺酶稳定性增加，如头孢呋辛、头孢克洛三代G-菌作用强，G+作用大多较差，大多数β-内酰胺酶高度稳定，如头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮四代β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低，对球菌作用增强，如头孢匹罗、头孢吡肟汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第14页\共有38页\编于星期四\21点第一代头孢菌素汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版主要作用于需氧革兰阳性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌、β溶血性链球菌和肺炎链球菌，但甲氧西林耐药葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和肠球菌属对其耐药适用于敏感菌导致的感染如头孢唑啉、头孢拉啶当前第15页\共有38页\编于星期四\21点第二代头孢菌素对G+菌的作用与第一代头孢菌素相仿或略差对G-菌的作用则强于第一代者，但较第三代差，对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G-杆菌的抗菌活性仍弱除头孢孟多外第二代头孢菌素对多数β内酰胺酶稳定适用于敏感菌导致的感染如头孢呋辛、头孢克洛汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第16页\共有38页\编于星期四\21点第三代头孢菌素第三代头孢菌素中的注射用品种如头孢噻肟、头孢曲松对G+菌的作用不及第一代头孢菌素；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等G-杆菌有强大抗菌作用具有抗假单胞菌属作用的品种如头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺对G+球菌作用较差，对革兰阴性杆菌的作用则与其他第三代头孢菌素相仿，对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重G-杆菌感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第17页\共有38页\编于星期四\21点第四代头孢菌素对G-杆菌具有强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌可呈现敏感。对G+球菌作用强于第三代头孢菌素对广谱β内酰胺酶及染色体介导的BushI组β内酰胺酶的稳定优于第三代头孢菌素主要用于产I类β-内酰胺酶的耐药菌引起的中度和重度感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第18页\共有38页\编于星期四\21点β-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌作用特点酶抑制剂本身为β-内酰胺类抗生素，但抗菌作用差通过酶抑制作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强仅对产β内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第19页\共有38页\编于星期四\21点新大环内酯类大环内酯类抗菌作用特点旧大环内酯类对需氧G+、G-、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具有良好作用适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强吸收趋完全，半衰期长，消化道等不良反应明显减少适用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致的LRTI，免疫缺陷者分枝杆菌、弓形体等感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第20页\共有38页\编于星期四\21点氨基糖苷类抗菌作用特点主要作用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌、不动杆菌等对葡萄球菌具有一定的抗菌活性，对肺炎链球菌及链球菌作用差某些品种对结核分枝杆菌具有良好的抗菌活性对厌氧菌无效不宜作为一线药物应用，尤其是门诊呼吸道感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第21页\共有38页\编于星期四\21点氟喹诺酮类抗菌作用特点抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用。除莫西沙星等少数新品种外，脆弱拟杆菌等厌氧菌对喹诺酮类多数耐药可广泛分布至各种组织中，但在唾液、前列腺液、脑脊液中的浓度较血浓度为低一些氟喹诺酮类新品种如莫西沙星等对肺炎链球菌和链球菌属等细菌的抗菌活性增强，并可覆盖支原体属、衣原体属等不典型病原体，因此可作为治疗院外获得性呼吸道感染选用药物之一汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版当前第22页\共有38页\编于星期四\21点常用药物抗菌活性比较β-内酰胺类大环内酯类厌氧菌G+菌非典型病原体氨基糖苷类氟喹诺酮类G-菌具有抗菌活性无抗菌活性仅对部分病原体有效或不同抗菌药物的活性存在差异当前第23页\共有38页\编于星期四\21点常用抗菌药物根据PK/PD分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与和细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类等多数β-内酰胺类、大环内酯类等阿奇霉素、四环素类等主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数AUC/MIC主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。当前第24页\共有38页\编于星期四\21点时间依赖性抗菌药物汪复等。实用抗感染治疗学。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(T>MIC)至少达到40-50%血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态增加剂量不能改善疗效血液浓度(mg/L)11002412时间(h)MICT>MIC亚MIC浓度PAE

当前第25页\共有38页\编于星期四\21点时间依赖性抗菌药物使用原则该类药物的使用原则是缩短用药间隔时间，每次足量，多次给药才能达到有效杀死细菌，减少耐药性产生汪复等。实用抗感染治疗学。2005版梁建敏。医学信息.2009;22(2):7-9如：克林霉素和头孢菌素类每日1次的给药方法明显不符合该类药物的药代动力学规律，不符合用药原则当前第26页\共有38页\编于星期四\21点与时间有关，但抗菌活性持续

时间较长的抗菌药物使用原则汪复等。实用抗感染治疗学。2005版王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。

各种抗菌药物的PAE(小时)罗红霉素和阿奇霉素的半衰期较长，还具有较长的抗菌后效应(PAE)，PAE与剂量呈明显的依赖罗红霉素150mg口服、每日3次和阿奇霉素500mg、每日2次，明显给药剂量过大，不符合该类药物的药代动力学规律，不但造成浪费，也增加不良反应红霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素金黄色葡萄球菌5.4-5.50.85-1.82.36-3.481.93-5.4肺炎链球菌5.4-5.61.0-5.8当前第27页\共有38页\编于星期四\21点浓度依赖性抗菌药物使用原则该类药物呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关血液浓度(mg/L)11002412Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC亚MIC浓度PAE

Cmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。

多次给药血清浓度不会低于前次给药的峰峰浓度该类药物的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法当前第28页\共有38页\编于星期四\21点根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24

莫西沙星一天一次，给药方便，确保疗效目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行IDSA(2007版)CAP将左氧氟沙星剂量提升至750mg，仍作为治疗CAP的一线药物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44当前第29页\共有38页\编于星期四\21点莫西沙星对左氧耐药菌株仍然有效左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parCparC突变株对拜复乐MIC99影响不大*王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。*parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。parC菌株对左氧氟沙星的MIC99高达1.7。对左氧氟沙星的耐药性增加。然而，对莫西沙星的MIC99值差异不大，故拜复乐仍对耐左氧氟沙星的parC菌株保持敏感。莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效肺炎链球菌MIC99(ug/ml)莫西沙星左氧氟沙星野生型菌株0.150.7parC突变菌0.291.7当前第30页\共有38页\编于星期四\21点临床疗效安全性抗菌作用抗菌药物病原体患者感染耐药性抵抗力123合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物抗菌作用PK/PD参考说明书适应症及指南推荐兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性抗菌药物三角理论杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。当前第31页\共有38页\编于星期四\21点权威指南的意义由多学科专家基于循证医学原则共同制定充分考虑病原体构成与耐药性变迁各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异卫生经济学减缓耐药上升趋势、保留后备药物经常更新弥补药品说明书适应症的时间、立场、比较对象局限性当前第32页\共有38页\编于星期四\21点氟喹诺酮在各国CAP指南中的地位始终如一入住ICU的患者：基础治疗方案同住院患者；如怀疑患者存在铜绿假单胞菌感染时，应选用具有抗铜绿假单胞菌抗菌活性的药物，如环丙沙星19982000200120032004200520062007门诊患者IDSA1线药物1线药物1线药物1线药物法国1线药物德国1线药物我国1线药物住院患者IDSA1线药物1线药物1线药物1线药物英国1线药物1线药物日本1线药物2线药物我国1线药物当前第33页\共有38页\编于星期四\21点常用抗菌药物治疗社区呼吸道感染疗效meta分析作者临床治愈人数/总人数优势比(95%Cl)氟喹诺酮组#对照组*Norrbyetal239/314229/3051.06(0.73–1.53)Carbonetal286/348144/1680.77(0.46–1.28)Fogartyetal219/235221/2381.05(0.52–2.14)Petitpretzetal173/200171/2081.39(0.81–2.38)Franketal95/10690/1051.44(0.63–3.30)Torresetal218/233229/2440.95(0.45–1.99)Fogartyetal96/13288/1371.48(0.88–2.49)Katzetal93/11193/1161.28(0.65–2.52)Leophonteetal143/167128/1531.16(0.63–2.14)Zervosetal83/9387/970.95(0.38–2.41)D’Ignazioetal189/212180/2111.42(0.79–2.52)Portieretal142/171136/1751.40(0.82–2.40)Welteetal150/200140/1971.22(0.78–1.90)Xuetal18/2019/200.47(0.04–5.69)Linetal18/2617/240.93(0.28–3.11)总计2162/25681972/23981.17(1.00–1.36)氟喹诺酮组对照组0.10.20.51.02.05.010.0优势比(95%Cl)KonstantinosZ,etal.CMAJ.2008;179(12):1269-77.meta分析结果显示：氟喹诺酮治疗CAP临床疗效优于β-内酰胺类及大环内酯类检索PubMed,CurrentContents,Scopus,EMBASE,ClinicalTrials，无语言限制，两组评估专家独立汇总临床研究数据，汇总分析喹诺酮类(莫西沙星，左氧氟沙星，吉米沙星)与β-内酰胺类，大环内酯类治疗社区呼吸道感染有效性及安全性当前第34页\共有38页\编于星期四\21点临床疗效安全性抗菌作用抗菌药物病原体患者感染耐药性抵抗力123合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物抗菌作用PK/PD参考说明书适应症及指南推荐兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性抗菌药物三角理论杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。当前第35页\共有38页\编于星期四\21点汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版抗菌药物分类常用抗菌药物代谢途径对特殊人群用药的影响青霉素类阿莫西林60%给药量自尿中排出，部分经胆汁排泄在新生儿和老年人、严重肾功能减退患者中的半衰期延长头孢菌素类一代头孢头孢拉啶主要自尿中