药物分析第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

药物分析第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析第一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一

第十二章喹啉与

青蒿素类抗疟药物

的分析第二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一第一节喹啉类药物的分析一、基本结构与主要化学性质

1.结构：本类药物均有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环硫酸奎宁喹啉环奎宁环喹核碱难溶于水2第三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一二盐酸奎宁—易溶于水第四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一硫酸奎宁硫酸奎尼丁奎宁和奎尼丁的分子式相同，但立体结构不同，因此旋光性、碱性、溶解度也不同。第五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一磷酸哌喹磷酸氯喹第六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一2.主要化学性质（1）碱性奎宁碱性：脂环氮(pKa8.8)>喹啉环系芳香氮(pKa4.2，不能与硫酸成盐)

（2）旋光性硫酸奎宁（左旋体）硫酸奎尼丁（右旋体）二盐酸奎宁（左旋体）第七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一（3）紫外吸收光谱喹啉环（4）荧光特性

硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光第八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一二、鉴别试验（一）绿奎宁反应奎宁为6位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应。

6－含氧喹啉＋氯水＋氨水二醌基亚胺的铵盐

ChP采用此法鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎宁

（溴水）第九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一二醌亚胺盐绿/翠绿色产物CH3O—第十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一（二）光谱特征

1.紫外吸收光谱磷酸氯喹盐酸溶液（0.01mol/L）

λmax：222nm、257nm、329nm、343nm2.荧光光谱特征硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光3.红外吸收光谱特征

第十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一（三）无机酸盐

SO42-+Ba2-BaSO4↓Cl-+Ag-AgCl↓硫酸奎宁第十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一三、有关物质检查（一）硫酸奎宁中有关物质检查

1.酸度控制药物中的酸性杂质用pH计测定,pH为5.7～6.6。

2.氯仿－乙醇中的不溶物控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类

3.其他金鸡钠碱控制其他的生物碱

TLC（ChP）：主成分自身对照法

HPLC（BP）：峰面积归一化法

第十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一（二）磷酸咯萘啶中有关物质的检查

1.酸度

2.水中不溶物

3.氯化物：生产工艺带入

4.甲醛

5.四氢吡咯

第十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一四、含量测定（一）硫酸奎宁非水滴定法测定硫酸奎宁的含量（ChP、USP）HPLC测定硫酸奎宁片的含量（USP）

第十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一a.硫酸奎宁奎宁为二元碱，其中喹核氮的碱性较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐，而保持游离状态。硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。反应的摩尔比？

第十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一SO42-H+H+H+H+HSO4-H+H+H+H+ClO4-ClO4-ClO4-+3HClO4第十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一牢记：lmol的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸

(C20H24N2O2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2O2·2H+)·2ClO4-+(C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4-ChP和USP都采用此法测定硫酸奎宁的含量。第十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一

b.硫酸奎宁片

硫酸奎宁片剂碱化处理，生成奎宁游离碱，然后再用高氯酸标准溶液直接滴定。第十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一ClO4-ClO4-ClO4-ClO4-H+H+H+H+2分子游离奎宁第二十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一1mol硫酸奎宁生成2mol奎宁

1mol奎宁消耗2mol高氯酸

1mol的硫酸奎宁消耗4mol的高氯酸

片剂分析的滴定度与原料药分析的滴定度不同。

第二十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一五、体内药物分析-自学

HPLC法测定人体血液中的氯喹

P322第二十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一重点内容基本结构基本性质鉴别喹啉环碱性侧链碱性;荧光特性旋光性；共轭绿奎宁反应紫外荧光无机酸盐含量测定酸碱滴定1:31:4第二十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一第二节青蒿素类药物的分析2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药-青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。第二十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一含过氧基团的新型倍半萜内酯一、结构与理化性质

1.结构青蒿素双氢青蒿素第二十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一青蒿琥酯蒿甲醚第二十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一2.化学性质（1）氧化性（2）旋光性（3）水解性（4）UV：末端吸收青蒿素第二十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一二、鉴别试验（一）呈色反应1.过氧桥的氧化反应（KI-淀粉）2.羟肟酸铁反应-内酯3.香草醛-硫酸反应：萜类

（1)取本品约5mg,加无水乙醇0.5ml溶解后,加碘化钾试液0.4ml，稀硫酸2.5ml与淀粉指示液4滴，立即显紫色。(2)取本品约5mg,加无水乙醇0.5ml溶解后，加盐酸羟胺试液0.5ml与氢氧化钠试液0.25ml,置水浴中微沸，放冷后，加盐酸2滴和三氯化铁试液1滴，立即显深紫红色。取本品约50mg，加三氯甲烷lml使溶解，取3~4滴置白瓷板上，待三氯甲烷挥发后，加2%香草醛硫酸溶液1滴，显红色。青蒿素青蒿琥酯第二十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一（二）光谱法

IR（三）色谱法

TLCHPLC：210nm第二十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一三、杂质检查

青蒿素有关物质检查（TLC，ChP2010）取出，晾干，喷以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液，在85℃加热10～20分钟至斑点清晰，要求：对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（1）主斑点比较，不得更深；与对照溶液（2）的主斑点比较，深于对照溶液（2）主斑点的斑点不得多于1个。

第三十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一四、含量测定双氢青蒿素片的含量测定—分解后的UV法测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ml，分别置10ml量瓶中，各精密加入乙醇1ml，摇匀，加2%氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，置60℃恒温水浴中反应30分钟，取出冷至室温，以2%氢氧化钠溶液-乙醇（4:1）为空白，照分光光度法（附录ⅣA），在238nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。第三十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一分解后的紫外吸收图谱第三十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一HPLC法测定青蒿琥酯的含量用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调pH值至3.0（42:58)为流动相；柱温30℃

；检测波长为210nm。取双氢青蒿素对照品4mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为双氢青蒿素对照品溶液；另取本品40mg，置10ml量瓶中，加双氢青蒿素对照品溶液lml,加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，取40μ1注人液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿琥酯峰与相邻的双氢青蒿素峰的分离度应符合要求。测定法取本品约25mg,精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μ1，注人液相色谱仪，记录色谱图。另取青蒿琥酯对照品同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。第三十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一重点内容基本结构基本性质鉴别倍半萜过氧桥内酯氧化性;易水解旋光性；无共轭碘化钾-淀粉羟肟酸铁反应香草醛-硫酸含量测定水解后UV法

HPLC第三十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一习题用溶剂提取后非水溶液滴定法测定硫酸奎宁片的含量时，Imol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是

A.l/2molB.1molC.2molD.3molE.4mol

答案：[E]第三十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的含量时，Imol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是

A.1/2molB.1molC.2molD.3molE.4mol

答案：[D]第三十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一具有绿奎宁反应的药物是A．硫酸奎宁B．盐酸吗啡C．磷酸可待因

D．盐酸麻