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药物合成反应_第三章_酰化反应第一页,共三十九页,编辑于2023年,星期一掌握酰化反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3第二页,共三十九页,编辑于2023年,星期一第三页,共三十九页,编辑于2023年,星期一第四页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂反应机理:直接亲电酰化(双分子)

L:离去基团

酰化能力较弱的酰化剂通常以双分子历程,经历先加成后消除的机理完成酰化反应。

这类酰化剂一般包括羧酸、羧酸酯和酰胺等。

1第五页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂影响因素:

总的来讲,作为亲电酰化,只要能让亲电试剂酰基碳所带正电荷越多,或者让被进攻的氧所带负电荷越多,就能促进酰化反应的进行。因此本章酰化剂的活性顺序:RCOClO4>RCOBF4>RCOX>RCOOCOR’>RCOOR’、RCOOH>RCONHR’;被酰化底物活性顺序胺>醇、酚>烃。酸碱催化:

碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。

酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。1第六页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂底物结构:作为酰化剂的羧酸,羧基α位吸电子基越强,羰基碳电子云密度越低,越容易进攻氧原子。所以羧酸的酸性越强,酰化能力就越强;另外,受到共轭效应影响,不饱和脂肪酸、芳香酸的酸性略强于饱和脂肪酸,所以酰化能力也略强。

但需要注意芳香酸羧基的两个临位,如果被占据,则由于位阻问题难以酰化。作为被酰化的醇/酚,电子云密度越大越好,但结合位阻因素,结论是活性顺序:甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇;后三者因易形成稳定的碳正离子,容易水解。

此外,酚(包括芳胺),由于共轭导致电子云密度低,必须使用较强酰化试剂。1第七页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂反应条件:酸催化反应,质子酸常用浓硫酸、磷酸、无水卤化氢等,成本低廉。

也可以使用Lewis酸,通常收率高,不发生重排和加成等副反应,特别使用与不饱和酸/醇。1第八页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂碳二亚胺类催化剂

通过与羧酸作用,增强羧酸活性,促进酰化反应。可与4-二甲氨基吡啶(DMAP)合用,效果更佳!1催化剂DCC/DMAPDCCDCC/吡啶吡啶DMAP三乙胺产率/%875185000第九页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)催化剂

偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦催化,可提升醇的反应活性。1.由于三苯基膦的位阻,伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应;2.反应后醇构型反转;1第十页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸酯酰化剂反应机理:双分子亲电酰化影响因素:酸/碱催化羧酸酯属弱活性酰化剂,需要适当催化。

酸催化可增强羧酸酯(酰化

剂)的活性;

碱催化可增强醇(被酰化物

)的活性;

无论如何催化,酯交换都是

一种平衡,都可用平衡的手

段促进反应。2第十一页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸酯酰化剂底物结构

与羧酸作为酰化剂时相同,羧羰基连有吸电子基对酯交换有利,而醇则连有供电子基有利;

此外,酯的烷氧基对酯交换也有影响,烷氧基上氧的电子云密度越低越好,换句话说,与羧酸成酯的醇,其酸性越强越好:RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5;

由于羧酸甲脂/乙酯

活性尚可,且生成

的低沸点醇可蒸馏除去,所以常常看

到它们的应用。2第十二页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸酯酰化剂应用特点:

普通羧酸酯活性较弱,实际应用时还可使用羧酸的活性酯。

直接将下列试剂加入反应体系即可,无需单独分离活性酯成分。

羧酸硫醇酯:

羧酸吡啶酯:

羧酸三硝基苯酯:2第十三页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酸酐做酰化剂反应机理:单分子亲电取代

酸酐属强酰化剂,可形成酰基正离子,对醇进行亲电取代。

酸酐通常需要催还,常见的条件是质子酸、Lewis酸或吡啶类有机碱。应用特点

单一酸酐为酰化剂,由于市售酸酐种类很有限,所以应用受限。3第十四页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酸酐做酰化剂

混合酸酐的应用

三氟乙酸-羧酸混合酸酐,适合于立体位阻较大的醇。

磺酸-羧酸混合酸酐,由于在碱性的吡啶条件下反应,特别适合于对酸敏感的叔醇、烯丙醇

和苄醇等。

需要指出的是,三氟乙酸和磺酸自身都是强酰化剂,为避免它们直接与醇酰化,投料上需

要先与羧酸成酐,再滴加被酰化的醇。3第十五页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酰氯为酰化剂反应机理:

与酸酐类似,酰氯属强酰化试剂,能解离出酰基正离子进行单分子亲电酰化。影响因素:酸碱催化通常用Lewis酸或有机碱来催化酰氯的酰化,吡啶类有机碱兼具缚酸剂效果;酰氯的结构与其他酰化一致,能是酰基碳电子云密度降低的就能促进反应,所以脂肪族酰

氯的活性一般强于芳香族酰氯;应用特点1,2-邻二醇的选择酰化有机锡催化剂催化位阻小的伯醇酰化;4第十六页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酰氯为酰化剂非1,2-邻二醇的选择酰化2,3,5-三甲基吡啶(collodine)催化位阻小的伯醇酰化;仲醇的酰化选用常规的吡啶做催化剂兼缚酸剂位阻更大的酰氯和叔醇,加入氰化银有助于反应,较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)4第十七页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酰胺做酰化剂应用特点

普通酰胺,由于氮原子的供电子效应,弱化了酰基的酰化能力,所以只有少数活性酰胺才能作为酰化剂,多数为酰基咪唑和三氮唑衍生物。

加入少量NBS

还可增强活性!5第十八页,共三十九页,编辑于2023年,星期一第十九页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸为酰化剂

总的来说,胺的酰化与氧的酰化十分类似,许多机理、条件和方法都一致。反应机理:双分子亲电酰化氮的亲核性强于氧,所以,氨(胺)基的活性一般比羟基高,但是羧酸能与胺形成盐,降低

了氮原子的电子云密度,不利于酰化。应用特点活性太弱必须加DCC或CDI等催化剂1第二十页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羧酸酯酰化剂反应机理:与醇的酰化相同

羧酸酯对胺的N-酰化可以看做是酯的氨解反应,与水解类似,存在平衡。应用特点对于反应活性较低的原料,可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子

化以增加其亲核能力,但要严格控制水分;

活性酯同样适用于N-酰化,多用于多肽和抗生素等的合成。2第二十一页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酸酐做酰化剂反应机理:与氧的酰化相同应用特点

使用环状酸酐时,

高温条件下一般

的双酰化产物。

使用光气(COCl2)或氯甲酸乙酯等可与羧酸生成混合酸酐。3第二十二页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酰氯为酰化剂反应机理:略应用特点

反应常加入碱,不仅可以中和生成的氯化氢,防止胺生成铵盐而降低亲核能力,有机碱有

时还可以与酰氯生成酰铵盐,而起到催化作用。

酰胺的氮原子活性很差,但在强碱NaH

的作用下,强行夺取氮上的氢,形成氮

负离子,增加了其电子云密度,使其可

再次酰化。4第二十三页,共三十九页,编辑于2023年,星期一酰胺做酰化剂应用特点

活性酰胺作为酰化剂,在温和条件下实现酰化。5第二十四页,共三十九页,编辑于2023年,星期一第二十五页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化

傅克酰化反应反应机理:亲电取代

不同反应条件决定具体反应历程

,以酰氯/三氯化铝为例,亲电试剂可以有以下几种:影响因素酰化剂的影响常用的酰化剂按活性顺序排列有酰卤、酸酐、酯和羧酸等;a位为叔碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物;1第二十六页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化酰化剂的β、γ、δ位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时,可发生二次烷基化/酰化闭环。被酰化物的影响主要是苯环的定位规则

此外,如果烷氧基邻位酰化,常发生烷氧基脱烷基化,例如上面的反应。1第二十七页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化催化剂的影响常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H

和PPA等质子酸。通常情况下,以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化,而以羧酸为酰化剂时则采用质子

酸催化。应用特点1第二十八页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化

Hoesch反应与Gattermann反应Hoesch反应机理:影响因素被酰化物:要求电子云密度高,即苯环上一定要有2个供电子基(一元酚酰化在氧上)。1第二十九页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化腈的结构腈基电子云密度越低反应越容易,所以脂肪腈活性大于芳香腈;吸电子基越多活性越好。

由于腈的活性很强,二氯乙腈可以与无活化的苯环发生Hoesch反应。应用特点BCl3可以催化一元酚和苯胺在其邻位酰化,也能催化芳香腈发生Hoesch反应。1第三十页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化Gattermann反应Gattermann反应可看做是Hoesch反应的特例,使用氰化氢来酰化芳环,最终得芳醛。1第三十一页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化

Vilsmeier-Haack反应Vilsmeier-Haack反应,是以二取代甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂,对芳烃进行的甲酰化反应。反应机理应用特点

苯环上带有一个供电子基即可反应,酰化剂多为DMF等甲酰胺。1第三十二页,共三十九页,编辑于2023年,星期一芳烃碳的酰化

Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用,发生芳环氢被甲酰基取代的反应。应用特点

反应收率一般不高,且主要以邻位为主,但如果采用β-环糊精(β-CD)为催化剂则以对位

产物为主。

此外,光照条件下Reimer-Tiemann反应也能以自由基机理发生。1少量第三十三页,共三十九页,编辑于2023年,星期一烯烃碳的烃化反应机理:酰基正离子对双键的加成再消除

由于反应条件与傅克酰化相似,因此该反应可看做脂肪碳原子上的傅克反应。应用特点

制备α,β-不饱和酮

由于碳正离子中间体稳定性因素,酰基引入到烷基取代较少的一侧。

炔烃的酰化,效果为酰基“加成”。

2第三十四页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羰基α位的烃化

活性亚甲基的酰化反应机理:应用特点

直接产物若是三羰基化合物,则其通常都不是最终产物!因为羰基相互影响,增加了对方

的反应活性,后果是若酯水解成了羧酸,则加热往往脱羧;酯没水解,则另一个酮羰基则

易受到亲核进攻,使该侧的酰基脱落。3第三十五页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羰基α位的烃化

又如:3第三十六页,共三十九页,编辑于2023年,星期一羰基α位的烃化

Claisen酯缩合反应和Diechmann反应反应机理:含有

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