血栓栓塞性疾病的诊断和治疗

血栓栓塞性疾病的诊断和治疗第一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一发病率常见的血栓病心肌梗死（MI）缺血性脑梗塞（CI）外周血管病（PAD）静脉血栓栓塞（VTE）每种发病率均为1-3/1000人/年PAD发病率为心脑血管病的总和血栓是老年人死亡的第一位原因

第二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一发病率由于饮食不当、久坐的生活方式、吸烟、服用避孕药等因素而导致止血机制失调，血栓性疾病在年轻人中的发生率呈上升趋势血栓性疾病将使21世纪的医生面临新的挑战第三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因*(106)动脉粥样硬化血栓病14感染性疾病9肺部疾病7癌症6暴力死亡5AIDS3第四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血栓形成机理血流的变化：血流停滞与涡流血管壁的损伤：管壁破损胶原血小板凝血因血栓脂质沉积微纤维聚集子释放形成血流性质的改变：血小板数凝血因子增多抗凝物增多纤溶物减少副凝现象第六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血管壁的抗凝作用血栓调理蛋白（TM）激活蛋白C成APC，灭活FVa，FVIIIa组织因子途径抑制物（TFPI）抑制FXa和TF-VIIa

类肝素物质有浓缩AT-III在内皮表面的作用，后者中和F-IIa和Fxa的作用NO进入SMC，激活cGMP，血管扩张抑制平滑肌，抑制血小板、单核细胞、粒细胞与内皮黏附，抑制血小板聚集第七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一内皮细胞的抗凝作用内皮细胞分泌：前列环素NO抑制血小板聚集腺苷酸抑制血小板活化和聚集TM活化蛋白C，降解Fva，FVIIIa肝素抑制凝血酶活性T-PA纤维蛋白溶解第八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一生理性止血机制血管受损血管收缩胶原微纤维XIIVII血小板黏附血小板释放（ADP，TXA2，PAF，IP3限制血流血小板聚集成栓凝血酶纤维蛋白第九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一促凝与抗凝系统平衡健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成第十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板纤溶酶活化凝血因子凝血抑制因子/调节因子纤溶抑制因子/调节因子

AT-IIIPAI-1

蛋白C2-抗纤溶酶蛋白SHC-II富组织鞍糖蛋白（HRGP）凝血活化（凝血酶生成）纤维蛋白溶解第十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一凝血与纤溶途径

内源性外源性纤溶酶原FIXaFVIIaFVIII组织因子PA

（-）XXaTFPI（-）

V纤维蛋白纤溶酶PAI

凝血酶原凝血酶（-）

2抗纤溶酶纤维蛋白原纤维蛋白降解产物

凝血纤溶第十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化的危险因素吸烟高血压高脂血症其他：糖尿病，高凝状态，高同型半胱氨酸脂肪条纹动脉粥样硬化斑块氧化应激反应中和NO活性促进单核细胞衍生的巨嗜细胞浸润血管壁第十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化血栓形成机制动脉粥样硬化和血栓形成的第一步：受损血管壁对脂质的炎症和增殖反应；血小板和白细胞与内皮黏附增加第二步病理生理改变：血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成PDGF、FGF加重内皮损伤第三步病理生理改变：斑块破裂、凝血活化导致阻塞性血栓形成第十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化的主要临床表现

一过性脑缺血（TIA）缺血性脑卒中缺血性猝死心绞痛（稳定，不稳定）心肌梗死间歇性跛行严重缺血、静息性疼痛，发绀、坏死第十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一临床血管综合征不稳定性心绞痛（UA）心肌梗死（MI）缺血性脑卒中（CI）外周动脉疾病（PAD）第十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一什么是动脉粥样硬化血栓形成？动脉粥样硬化血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成

动脉粥样硬化血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生第十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化的病理过程第十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一斑块破裂微血管阻塞栓塞动脉粥样硬化血栓形成和微循环第十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化血栓形成:

具共同病理基础的进展性过程UAMITIA/脑缺血严重下肢缺血心血管死亡稳定性心绞痛,间歇性跛行临床无症状正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成第二十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*1冠状血管病脑血管病外周动脉疾病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%第二十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一动脉粥样硬化血栓形成以突然的斑块破裂导致血小板活化和血栓形成为特征1

动脉粥样硬化血栓形成是所有血管疾病主要临床表现共同的病理联系：心肌梗死、缺血性脑卒中和外周血管疾病2某一血管床具有动脉粥样硬化的临床表现病人，不但同一动脉分布区复发事件增加，而且其他血管床发生缺血时间的危险也增加3动脉粥样血栓形成是世界范围内死亡的主要原因4第二十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板和动脉粥样硬化

血栓栓塞性疾病的预防血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用

——在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含血小板的血栓形成预防血栓形成可预防各类急性血管性事件(MI,IS,PAD)的发生第二十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一抗血小板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂

胃肠外用药:阿昔单抗、eptifibatide,tirofibanADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）

噻氯匹定（抵克力得）第二十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血栓的分类及组成白色血栓：

血小板聚集体+

纤维蛋白交联体 这种血栓主要是由血小板聚集所组 成，前提是血管内膜受损，血小板 聚集粘附并释放促凝物，故在血小 板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白， 称为白色血栓，常见于动脉硬化斑 及动脉炎症部位。红色血栓：纤维蛋白交联体+

红细胞混合血栓：血小板+

红细胞+

白细胞+

纤维蛋白交联体第二十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板参与启动血栓形成过程VonWillebrand因子GpIIb/IIIa复合物血小板纤维蛋白原纤维蛋白原第二十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第二十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板粘附斑块破裂血小板激活血小板聚集GPIIb/IIIa受体拮抗剂凝血酶ADPTXA2水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林第二十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一长期抗血小板治疗减少

动脉粥样硬化血栓形成事件

—ATC研究（抗血小板临床试验荟粹研究）

第二十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一抗血小板治疗随机对照临床试验荟萃分析显示心梗患者服用阿司匹林可减少25％的再梗和死亡剂量范围：阿司匹林75～325mg/日30％－50％的患者出现抵抗，或不能耐受阿司匹林，此时波立维是很好的替代药物耐受阿司匹林的，阿司匹林＋波立维效果更佳第三十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一获益和风险的证据水平

最弱的尚未系统化的个人经历和轶事文献对照历史性对照同期非随机对照随机化所有相关随机试验的系统回顾最强的第三十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一强有力的临床证据:抗血栓试验专家合作研究1

AntithromboticTrialists’Collaboration11目的:在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果回顾287项研究:135,000病例对照抗血小板与安慰剂治疗77,000病例对照不同的抗血小板治疗主要后果衡量:‘严重的血管事件’:非致死心肌梗死,

非致死中风,或心血管死亡第三十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

抗血小板治疗对血管事件的效果*1类别 %比值下降急性心肌梗死 急性脑卒中 先前的心肌梗死 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作

其他高度危险冠状动脉疾病

(如不稳定性心绞痛、心衰)

外周动脉疾病

(如间歇跛行)

22%±2栓塞高度危险(如房颤)

其他(如糖尿病)

所有试验

00.51.01.52.0

抗血小板更好对照更好第三十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一高危病人抗血小板治疗对

血管事件的效果治疗有数据的试验数病人数%比值比下降所有试验195 144,051 251任何阿司匹林剂64 59,395231潘生丁15 5,430161抵克立得 42 5,430321氯吡格雷*1 19,185 302第三十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一阿斯匹林抵抗阿斯匹林抵抗的实验室标准： 血小板聚集试验10umol/LADP：血小板聚集率70%5*10-3mg/ml花生四烯酸：血小板聚集率20%阿斯匹林抵抗的相关因素：年龄，性别吸烟情况Hb水平缺血性心肌病，高脂血症阿斯匹林的剂量第三十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一阿斯匹林抵抗检测方法

TXA2的代谢产物11-脱氢-TXB2

血小板聚集率血小板功能仪（PAF-100）测定血小板聚集

第三十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一阿斯匹林抵抗的机制用药剂量：尚不明确阿斯匹林抵抗与的确切关系剂量COX-2的可能作用：阿斯匹林抑制COX-1/COX-2=170：1，炎症情况下，COX-2表达增强10-20倍；花生四烯酸存在跨细胞代谢，血小板以外的途径其他血小板活化途径的可能作用：ASA不能阻断脂氧化代谢途径花生四烯酸凝血酶，5-HT，ADP剪切力-第三十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板血小板第4因子4介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获血小板源生长因子(PDGF)1

诱导平滑肌细胞增殖CD154(CD40配体)1,4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞血栓反应蛋白1与细胞表面受体相互作用转化生长因子-ß5刺激平滑肌细胞生物合成一氧化氮3作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞第三十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一氯吡格雷:新型抗血小板药物

（新型ADP受体拮抗剂）HSCl,H2SO4NCOOCH3第三十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一波立维和阿司匹林的协同作用模式1氯吡格雷ADPADPGPllb/llla(纤维蛋白原受体)阿司匹林TXACOX胶原、凝血酶TXA激活COX(环氧化酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)第四十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ASA联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用1-100-80-60-40-20005101520253035404550时间(分钟)血流(降低%)氯吡格雷+ASA

(10mg/kg+10mg/kg)氯吡格雷(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰剂第四十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一波立维–独特的抗血小板制剂第四十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板激活通道

血小板纤维蛋白结合点TxA2凝血酶ADP血小板激活纤维蛋白原第四十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一波立维阻断ADP受体血小板波立维ADPADP纤维蛋白结合位点纤维蛋白原纤维蛋白原结合减少通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

第四十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一波立维的药理学吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速和广法的肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果第四十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一波立维的药理学波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意第四十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一氯吡格雷的剂量选择:75mgo.d.

（氯吡格雷治疗症状性动脉粥样硬化病人的剂量反应曲线（用5μMADP诱导血小板凝聚抑制的稳定状态测定）(BoneuandDestelle1996).C=氯吡格雷;T=噻氯匹定.）

N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28clopidogrelplacebo10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%InhibitionPlateletAggregationPlateletAggregationticlopidine第四十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

结论(I)所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(如间歇跛行)栓塞高危(如房颤)其他高度危险因素(如糖尿病)1抗血小板治疗应当长期维持2,3第四十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

结论(II)长期使用低剂量阿司匹林(75–150mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效1

按照危险性下降的标准，ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2

在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷*或者一种GPIIb/IIa拮抗剂)带来额外的更多获益1第四十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗CURE试验的结果提示：不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始并长期†应用波立维治疗在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，无论是否介入治疗，阿司匹林+波立维治疗应视为新的标准治疗第五十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体制剂分类阿昔单抗：单克隆抗体12-24小时整和素：肽类化合物20-72小时替罗非班：非肽类化合物36-96小时目前主张ACS患者准备性PCI的应在术前开始输注GPIIb/IIIa受体拮抗剂，手术后继续应用12-96小时第五十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一抗凝治疗肝素为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物，为未分馏的肝素（UFH），分子量2000-15000肝素与AT-III结合后增加抗凝血酶与Xa因子的亲和力，降低Xa因子的活性同时结合凝血酶（IIa），形成三联复合物抗凝血酶还可抑制因子IXa、XIa和XIIa肝素具有抗Xa和IIa活性的作用汇总分析显示：在使用阿司匹林的基础上用于ACS可降低死亡和MI相对危险23%使用方法：5000IUiv，继而7000IU/h，aPTT1.5—2.5第五十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一抗凝治疗低分子肝素为UFH通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小的肝素片段，4000-6000抑制Xa/IIa活性之比为2：1—4：1，明显高于普通肝素4个大规模的临床研究显示：对不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射在预防死亡、MI和再发心绞痛方面至少与UFH静脉滴注疗效相等或更加优秀不需要监测凝血指标，应用方便第五十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一调脂治疗调脂治疗是血栓高危人群的重要治疗手段心梗二级预防的重要内容确立性冠心病冠心病等危症启动降脂治疗的一般标准：TC≥190mg/dl(4.9mmol/l)

和或LDL-C≥115mg/d1(2.97mmol/1)

HPS研究提示他汀治疗应扩展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人＊2004年新资料表明：thelower,thebetterHDL-C低的患者在LDL-C达标后，应考虑贝特类药物第五十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一调脂治疗的临床试验4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS冠心病＋高胆固醇水平冠心病无冠心病＋高胆固醇水平无冠心病＋一般胆固醇水平＋低HDL胆固醇水平基础LDL终点LDLLDL下降幅度（%）事件↓%1881391501