第十六章制剂新技术课件

第十六章制剂新技术1

1一、概述固体分散体（soliddispersion）系指药物（通常是难溶性药物）以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。第一节固体分散技术2目的：1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，2、控制药物释放；3、其次是利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。第一节固体分散技术3二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

第一节固体分散技术4（一）水溶性载体材料PEG、PVP、表面活性剂、有机酸（枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸）、糖类与醇类（壳聚糖、半乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇）、纤维素衍生物（HPC、HPMC）第一节固体分散技术51．聚乙二醇类聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一。最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55~65℃），毒性小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。第一节固体分散技术62．聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。第一节固体分散技术73．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），为片状固体，.第一节固体分散技术84．有机酸类常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。第一节固体分散技术95．糖类与醇类糖类常用有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。第一节固体分散技术106．其它亲水性材料一些亲水性聚合物，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂，以及微粉硅胶等也经常用作固体表面分散体的载体。这些材料有良好的亲水性，是固体制剂的优良辅料，除起到分散作用外，本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。此类固体分散体可采用溶剂分散法制备。第一节固体分散技术11（二）难溶性载体材料1．纤维素2．聚丙烯酸树脂类第一节固体分散技术121．纤维素常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶剂分散法制备。广泛应用于缓释固体分散体。EC为载体的固体分散体中释药速率属扩散控制，EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量对释药速率有更大影响。在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果[9]。第一节固体分散技术132．聚丙烯酸树脂类此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。第一节固体分散技术143．脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果第一节固体分散技术15（三）肠溶性载体材料1．纤维素类2．聚丙烯酸树脂类第一节固体分散技术161．纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体，由于此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中溶出，控制了药物的释放，使制剂获高效、缓释的效果。第一节固体分散技术172．聚丙烯酸树脂类常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。布洛芬[10]以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。第一节固体分散技术18三、固体分散体的类型（一）固体溶液（solidsolution）（二）简单低共溶混合物（eutecticmixture）（三）沉淀物、共沉淀物第一节固体分散技术19（一）固体溶液（solidsolution）药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶。第一节固体分散技术20（二）简单低共溶混合物（eutecticmixture）

药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中。为了获得最大程度地均匀分散的微晶体系，药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体之比），此时，两组分在低共熔温度下同时从熔融态转变成晶核。如果两组分配比不是低共熔组分比，则在某一温度，先行析出的某种成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶，如树枝状结构。当温度进一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则可以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶表面积大大减小，影响增溶效果。低共熔混合物的相图如图18-1所示。21图18-1简单低共熔混合物相图

图中A、B分别为组分A、B熔点,相Ⅰ为组分A和组分B的熔融态,相Ⅱ表示A的微晶与A在B中的饱和溶液(熔融态)共存,

相Ⅲ表示B的微晶与B在A中的饱和溶液(熔融态)共存,相Ⅳ为固态低共熔混合物。(低共熔温度为O点,低共熔比例在E点)

ABEOIⅡⅢⅣ温度组分比例（％）0100100050150℃60℃0℃E22（三）沉淀物、共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。如磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。第一节固体分散技术23四、常用固体分散技术（一）熔融法（二）溶剂法

(三)溶剂－熔融法（四）研磨法（五）液相中溶剂扩散法（六）双螺旋挤压法第一节固体分散技术24（一）熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。为防止某些药物析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于干燥器中，室温干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。

第一节固体分散技术25（二）溶剂法将药物溶于有机溶剂中，载体能否溶于此溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法。共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发溶剂至溶液变粘稠时，突然冷冻固化；也可将药物和载体溶于溶剂中，然后喷雾干燥或冷冻干燥，除尽溶剂即得。该法主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。本法制备的固体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，且用量较多，成本较高，且有时难于除尽。溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得。此分散物也可采用喷雾干燥或冷冻干燥得到。此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。第一节固体分散技术26（三）溶剂熔融法将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。第一节固体分散技术27（四）研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。第一节固体分散技术28（五）液相中溶剂扩散法液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术。本法将固体分散技术与球晶造粒技术有机地结合在一起，使药物和固体分散载体在液相中共沉，并在液体架桥剂的作用下聚结，在搅拌作用下形成微丸等过程在一步过程中完成，一旦处方与工艺条件确定下来（量化控制），制备过程简单、重现性好、收率高、微丸圆整第一节固体分散技术29液相中晶析造粒法1．溶剂系统三种溶剂系统(丙酮、水、乙醚)良溶剂—应对药物具有良好的溶解性，并且能与不良溶剂互溶；不良溶剂—药物与高分子在该溶剂中溶解度应很小；液体架桥剂—应能溶解药物和高分子或对药物与辅料具有较强的亲和性；与良溶剂互溶；在不良溶剂中以游离状态存在（不互溶）并使析出的药物和高分子聚结成丸。第一节固体分散技术302．分散载体高分子类：胃溶性高分子（EuE100）、肠溶性高分子（EuL100，EuS100，HPMCP）、乙基纤维素（EC）、丙烯酸树脂类高分子（EuRS100，EuRL100）。无机化合物类：滑石粉、微分硅胶、碳酸钙、硬脂酸镁等。制备时高分子与药物一同溶解于良溶剂和液体架桥剂的混合溶液中，无机化合物均匀混悬于药物与高分子的溶剂中。第一节固体分散技术313．制备过程将药物与载体溶解（或混悬）于良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中，将药物与高分子的溶液在搅拌下加入不良溶剂中时形成暂时性乳滴，乳滴内的良溶剂向不良溶剂扩散，在乳滴内药物与分散载体共同析出，并在液体架桥剂的作用下聚结而形成微丸。第一节固体分散技术32图18-2第一节固体分散技术33五、固体分散体的物相鉴别固体分散体中药物分散状态：分子状态、亚稳定态、无定形态、胶体状态、微晶状态。第一节固体分散技术34（一）溶解度及溶出速率将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1：8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度比原药约大38倍。第一节固体分散技术35（二）热分析法差热分析法（differentialthermalanalysisDTA，）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。第一节固体分散技术36（三）粉末X射线衍射法粉末X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。第一节固体分散技术37（四）红外光谱法红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。第一节固体分散技术38（五）核磁共振谱法

核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。第一节固体分散技术39六、固体分散体的速释与缓释原理（一）速释原理1.药物的分散状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物所处状态主要指药物分散状态或药物所形成的高能态对药物溶出度的影响。第一节固体分散技术40（1）增加药物的分散度药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。根据Nernst-Noyes-Whitney方程：

dC/dt=KSCSCS对难溶性药物来说极小，所以溶出速率也必然很小。K为常数，表面积S是可变因子，是提高溶出速率的主要着眼点。固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至以分子状态存在，这些不仅提高药物溶出的表面积，而且根据Ostwald

frendulich定律可以提高溶解度，因此必然提高药物的溶出速率。第一节固体分散技术41（2）形成高能状态含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一手段。在固体分散物中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶出快。如吲哚美辛-PVP的固体分散物中,药物以无定型状态存在。第一节固体分散技术422．载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的润湿性：（2）载体材料保证了药物的高度分散性：（3）载体材料对药物有抑晶性：第一节固体分散技术43六、固体分散体的速释与缓释原理（二）缓释原理

用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，不仅具有提高药物的溶解能力的作用，而且具有使药物缓慢释放作用。释药机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制备缓释固体分散体，其释药速率受载体种类、粘度、用量、制备工艺等诸多因素影响用固体分散技术开发难溶性药物的缓释产品，尤为一种值得研究发展的新途径。选择适当的载体及恰当的药物与载体的比例，可获得理想释药速率的固体分散体。第一节固体分散技术44第二节包合技术

一、概述

包合物（Inclusioncompound）是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。这种结合并不以化学键结合为特征，而且包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。45

包合物类型。①管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。第二节包合技术46管状包合物第二节包合技术47②层状包合物如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物第二节包合技术48层状包合物第二节包合技术49③笼状包合物是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。第二节包合技术50笼状包合物51④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。常用单一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合辅料环糊精（CD）。第二节包合技术52⑤分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。第二节包合技术53二、包合材料

环糊精环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。第二节包合技术54ß-CD环状构型第二节包合技术55环糊精包封药物的立体结构第二节包合技术56其分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。CD与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在溶剂中溶解度不同而进行分离。

第二节包合技术57CD的水溶性比无环的低聚糖同分异构体要低得多，原因是：CD是晶体，晶格能高；分子内的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降。通过破坏CD的晶格结构和减少仲羟基数提高CD分子的水溶性。对CD分子进行化学结构修饰，通过化学反应，如取代反应等制得的CD衍生物可使羟基数减少，水溶性大大提高；晶体变成易溶于水的无定形结构。第二节包合技术58如β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其衍生物水溶性随甲基化程度而增大，但当分子中2/3以上的羟基被取代时，水溶性反而下降。由于CD分子中各羟基的反应活性不尽相同，仲羟基比伯羟基酸性强，伯羟基的立体阻碍较小，因此，在强碱性溶液中有利于6-OH的取代反应，表现为一定的取向性。CD分子中羟基取代基类型，取代位置和取代程度都对其理化性质，包括形成包合物的稳定性产生影响。第二节包合技术59项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D(H2O)+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状各种环糊精的一般性质

60

ß-CD不同温度的水中溶解度[21]温度（℃）20406080100水溶解度（g/L）18378018325661（二）环糊精衍生物由于β-CD在圆筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间或分子内的氢基阻止水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷基化反应，破坏了β-CD分子内的氢键形成，使其理化性质特别是水溶性发生显著改变。第二节包合技术62

β-环糊精的衍生物

63三、包合作用的影响因素（一）药物与环糊精的比例（二）对药物的要求（三）药物的极性或缔合作用的影响

64（一）药物与环糊精的比例包合物不仅在固态中能形成，在水和有机溶剂中也能形成。包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；包合物以溶液状态存在时，客分子则在空穴内。主、客分子之比一般不遵循化学计量关系，客分子最大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并未被完全占领，因此，主、客分子的比例有较大的变动范围。

大多数CD包合物，其主、客分子组成摩尔比为1:1时形成稳定的单分子化合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子CD用量不合适时，也不易形成包合物，表现为客分子含量很低。第二节包合技术65（二）对药物的要求①药物分子在水中溶解度越低，使CD包合作用增加，药物分子在水中的溶解度越大。②甲基化β-、γ-CD衍生物中甲基化程度较低的对药物的增溶作用比较强。③若药物分子带电荷，并药物与CD带相反电荷时，CD增溶作用加强；④可离子化的药物分子与CD形成包合物时，其稳定性与药物的状态有关。⑤CD对离子型药物增溶作用与pH有关⑥一些聚合物可与CD形成络合物，通过增大药物分子与CD包合物的表观稳定性常数提高CD对疏水性药物分子的增溶作用。第二节包合技术66（三）药物的极性或缔合作用的影响

环糊精在空洞内对客分子的包合是用低极性客分子取代已被包合的水分子的过程。从能量的角度看，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。

67四、包合作用的竞争性

包合物在水溶液中或含有少量乙醇的水溶液中与客分子药物处于一种动态平衡状态CD+GCD·GKR

KD第二节包合技术68五、常用的包合技术饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液或气-液法等第二节包合技术69（1）饱和水溶液法：将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。制备条件：①包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；②客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。③包合时混合时间30分钟以上。第二节包合技术70（2）研磨法：环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀、研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。为了工业化大生产，目前采用胶体磨法制备包合物。第二节包合技术71（3）超声波法将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物溶解，混合后用超声波处理，将析出沉淀经溶剂洗涤、干燥即得稳定的包合物。第二节包合技术72（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法：对一些特殊的药物可以采用冷冻或喷雾干燥的方法制得包合物。如对易溶于水的包合物、干燥过程中易分解、变色的药物用冷冻干燥法制得。喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物、易溶于水的药物、遇热后性质又较稳定的药物。第二节包合技术73（5）液-液法和气-液法：主要用于中药中提取的挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入β-CD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。74六、包合物的验证方法（一）X射线衍射法[7]（二）

红外光谱法（三）核磁共振谱法（四）

荧光光谱法（五）

圆二色谱法（六）热分析法（七）薄层色谱法

（八）紫外分光光度法第二节包合技术75（一）X射线衍射法[7]X射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而显示衍射峰。用X射线衍射法作药物、环糊精、机械混合物和包合物粉末的X射线衍射谱。如萘普生的包合物物相鉴定中，混合物显示了萘普生和β-CD衍射谱重叠，表明混合物为两者机械混合，而包合物的衍射峰很少，强度小、而且宽，表示包合物是无定形状态，该包合物已形成新的衍射图形，证明包合物形成。如图18-11所示。第二节包合技术76NAP及其与ß-CD的包合物等的粉末X射线谱1.NAP2.ß-CD3.机械混合物4.包合物第二节包合技术77（二）

红外光谱法红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况，确认吸收峰的降低、位移或消失，由此证明药物与环糊精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。分别作药物、环糊精、二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱，并进行比较。该法主要用于含羰基药物的包合物检测。第二节包合技术78（三）核磁共振谱法核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小，推断包合物的形成，可根据药物的化学结构有选择性地采用碳谱和氢谱，一般对含有芳香环的药物，可采用1HNMR技术，而对于不含有芳香环的药物可采用13CNMR技术。第二节包合技术79（四）

荧光光谱法荧光光谱法是比较药物与包合物的荧光光谱，从曲线与吸收峰的位置和高度来判断是否形成包合物。例如盐酸氯丙咪嗪与β-CD和DM-β-CD的包合物的荧光光谱如图18-12所示。盐酸氯丙咪嗪和环糊精形成包合物后，在350nm附近的荧光强度明显增加。第二节包合技术80

CIP-ß-CD体系的荧光光谱1.CIP2.CIP+ß-CD3.CIP+DM-ß-CD第二节包合技术81（四）

圆二色谱法平面偏振光通过光学活性物质时，除圆偏振光发生旋转外，还发生偏振光被吸收的现象，导致左右旋转圆偏振光的能量不同，振幅也不同，此现象为圆二色性。由于左右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后沿椭圆轨迹运动，成为椭圆偏振光。若在不同波长测定圆二色性物质的旋光度α或椭圆率Q，并以旋光度或椭圆率为纵坐标，波长为横坐标作图，若得具有峰尖和峰谷的曲线，称为cotton效应，此曲线称为cotton效应曲线。此曲线总是位于光学活性物质的吸收峰附近。对有光学活性的药物，可分别作药物与包合物的Cotton效应曲线，即圆二色谱，从曲线形状可判断包合与否。第二节包合技术82

（六）热分析法热分析法中包括差热分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示扫描量热法（differentialscarnning

calorimetry，DSC）是鉴定药物和环糊精是否形成了包合物的常用检测方法。鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合物、混合物各自的DTA曲线，由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。第二节包合技术83（七）薄层色谱法薄层色谱法（TLC）是选择适当的溶剂系统，对药物和包合物，在同样的条件下进行展开，观察色谱展开后的斑点位置，若药物与β-CD已形成包合物，则包合物不含有展开斑点。84（八）紫外分光光度法用此法可以从两方面证实有无包合物生成。其一是从紫外可见光与吸收峰的位置和高度来判断，其二为从紫外可见吸收曲线有无等吸收点来判断。第二节包合技术85（九）溶出度法溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果。其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。因难溶性药物包合溶解度增大，通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。第二节包合技术86第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术

一、概述

纳米乳（nanoemulsion）是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。纳米乳曾称微乳（microemulsion）。纳米乳也不易受血清蛋白的影响，在循环系统中的寿命很长，在注射24h后油相25％以上仍然在血中。亚纳米乳（subnanoemulsion）粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。亚纳米乳曾称亚微乳。87

关于纳米乳的本质及形成的机理，科学界看法尚不统一。Shulman等认为界面张力起重要作用，在乳化剂及助乳化剂的作用下，纳米乳中不仅出现油、水间的超低界面张力，而且出现负的界面张力，因而纳米乳极其稳定；另一些学者不同意负界面张力的说法。事实上，在普通乳中增加乳化剂并加入助乳化剂可以得到纳米乳，其每个小的乳滴都有乳化剂及助乳化剂形成的膜，故增大了乳化剂的用量，而助乳化剂则增大膜的柔顺性，促进曲率半径很小的膜的形成；而在浓的胶束溶液中加入一定量的油及助乳化剂也可以得到纳米乳，即油被胶束增溶，同时胶束粒径变大。故目前多数人认为纳米乳是介于普通乳和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统，又称胶束乳，它同胶束均属于热力学稳定系统。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术88

亚纳米乳粒径较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100m）小，故亚纳米乳的稳定性也界于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力，如高压乳匀机。纳米乳与亚纳米乳都可以作为药物的载体，但目前在药剂学中的应用还不太多。纳米乳由于需要的乳化剂的量比较大，如何降低乳化剂的用量，从而降低纳米乳的毒性，是目前探讨较多的问题之一。在利用相图研究纳米乳的组成时，采用三角形相图法，找出最佳组成比，可以减少乳化剂的用量。近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳。又如两性霉素B与空白的纳米乳（水相为聚山梨酯80溶液，油相为大豆卵磷脂与十四酸异丙酯）混合制成两性霉素B纳米乳，其冻干品放置6个月仍很稳定，对小鼠的LD50（4mg/kg）为原药（1mg/kg）的4倍，即急性毒性大大降低。全氟碳乳剂系O/W型亚纳米乳，粒径100~500nm，可以在组织中进行氧与二氧化碳的交换，代替血液的部分功能。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。Wheeler等用聚乙二醇修饰的磷脂酰乙醇胺（一甲氧基聚乙二醇2000丁二酸酯－二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，简称PEG2000-PE）作乳化剂，制备甘油三酯亚纳米乳，明显提高了亚纳米乳的稳定性。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术89

二、常用乳化剂与助乳化剂

1．天然乳化剂

如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。这些天然乳化剂降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳滴稳定。明胶及其他蛋白质类乳化剂的带电状况受溶液pH值的影响，在其等电点时稳定性最差。天然乳化剂的优点是无毒、价廉，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了。牛源制品可能有疯牛病的威胁，另外有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。

第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术902．合成乳化剂

合成的乳化剂品种较多，分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯类（商品名Myrj，亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类（商品名Brij，为亲水性）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（聚醚型，商品名poloxamer或pluronic）、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定的毒性，其中pluronicF68的毒性很低。这些表面活性剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80。硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状蜡状固体，HLB值3.8，熔点58℃，几乎不溶于水，可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂。硬脂酸双甘油酯0.05％～5％与大豆油、甘油和水搅拌混合（11000r/min），用高压乳匀机乳化，可制备亚纳米乳。

第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术91

3．助乳化剂助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术92三、纳米乳的制备（一）纳米乳的形成条件与制备步骤1．纳米乳的形成条件（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20％～30％，而普通乳中乳化剂多低于油量的10％。因纳米乳乳滴小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术93（2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。

纳米乳的超低界面张力（）对稳定性起着重要作用，通常其＜10－2mN/m（大于这个数值则成普通乳，该值称为临界值）。乳化剂受溶解度的限制，一般情况下降低不到这个值，即降到这个值之前已达到临界胶束浓度，

就不再降低。助乳化剂使乳化剂的溶解度增大，进一步降低，甚至可出现负值（可以理解为增大界面不仅不需要能量，而且会自动进行并释放能量）。乳滴易于进一步分散，乳化剂及助乳化剂在油水界面进一步大量吸附，使二者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，于是形成纳米乳。

助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，使之符合油相的要求。一般不同的油对乳化剂的HLB值有不同的要求。制备W/O型纳米乳时，大体要求乳化剂的HLB值为3～6，制备O/W型纳米乳则需用HLB值为8～18的乳化剂，参见表16-4。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术94表16-4纳米乳中不同的油相所需乳化剂的HLB值油

相

纳

米

乳

类

型

W/O型

O/W型油

相

纳

米

乳

类

型

W/O型

O/W型脂溶性维生素

－

5～10

棉

籽

油

－

7.5其他植物油

－

7～12

挥

发

油

－

9～16

液状石蜡

410芳

香

烃

412蓖

麻

油

－

14亚

油

酸

－

16油

酸

－

17第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术95

助乳化剂对界面能和乳滴粒径也有影响。沈兴海等研究了十二烷基硫酸钠-醇-正庚烷-水组成的W/O型纳米乳，其中醇（直链，5～8个碳原子）作为助乳化剂。测定结果提示：①醇的碳链愈长，其表面活性愈强，使界面能降低愈多；②醇的碳链愈长，界面膜的强度增加愈多；③醇的碳原子数与水滴的半径成直线关系，每增加一个碳原子，水滴的半径约增大0.32nm;④纳米乳系统中乳化剂十二烷基硫酸钠的平均聚集数随醇的碳原子数或含水量的增大而迅速上升等。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术962．制备纳米乳的步骤（1）确定处方：处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三元相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。在油、水、乳化剂和助乳化剂4个组分中，一般可将乳化剂及其用量固定，水、油、助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点，在恒温制作相图（图16-5）。图中有两个纳米乳区，一个靠近水的顶点，为O/W型纳米乳区，范围较小，另一个靠近助乳化剂与油的连线，为W/O型纳米乳区，范围较大，故制备W/O型纳米乳较为容易。但温度对纳米乳的制备影响较大，研究相图时需要恒温。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术97（2）配制纳米乳：从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳（无需作很大的功），且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。如先将亲水性乳化剂同助乳化剂按要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混合搅拌后，用水滴定此浑浊液至澄明，即得。纳米乳中的油、水仅在一定比例范围内混溶，在水较多的某一范围内形成O/W型纳米乳，在油较多的某一范围内形成W/O型纳米乳。配制O/W型纳米乳的基本步骤是：①选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化剂溶于油相中；②在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳化剂的用量，则可将其加入水相中；③如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合液，至形成透明的O/W型纳米乳为止。第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术98（二）自乳化

20世纪80年代出现的自乳化药物传递系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs）现已有商品上市。如环孢菌素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳。环孢菌素是一种免疫抑制剂，是由11种氨基酸组成的环状多肽化合物，不溶于水，也几乎不溶于油（如橄榄油），但可溶于无水乙醇。用于器官移植后的免疫抑制治疗，可大幅度提高病人的存活率。环孢菌素纳米