结晶技术-结晶方法（药物分离纯化课件）

药物分离与纯化技术课程结晶技术--结晶方法结晶方法-结晶技术大纲1.冷却结晶2.蒸发结晶3.真空绝热冷却结晶4.盐析(溶析)结晶5.反应结晶6.等电点结晶法结晶方法-结晶技术

溶液结晶一般按产生过饱和度的方法分类,而过饱和度的产生方法又取决于物质的溶解度特性。

对于不同类型的物质,适于采用不同类型的结晶形式。结晶方法-结晶技术（一）冷却结晶

主要通过冷却使溶液获得过饱和度。冷却结晶法适用于溶解度随温度降温而显著下降的物系。如：谷氨酸钠水溶液的结晶。结晶方法-结晶技术（一）冷却结晶

最简单的冷却结晶器是无搅拌的结晶釜。

热的结晶母液置于釜中几小时甚至几天,自然冷却结晶。

此法所得晶体纯度较差,容易发生结块现象。设备所占空间较大,生产能力较低。但由于这种结晶设备造价低,安装使用条件要求不高,目前在某些产量不大,对产品纯度及粒度要求不严格的情况下仍在应用。结晶方法-结晶技术（二）蒸发结晶

依靠蒸发除去一部分溶剂的结晶过程称为蒸发结晶。

它是使结晶母液在加压、常压或减压下加热蒸发浓缩而产生过饱和度。如：氯化钠水溶液的结晶。结晶方法-结晶技术（二）蒸发结晶

蒸发法结晶消耗的热能较多,加热面结垢问题也会使操作遇到困难。

目前已使用了由多个蒸发结晶器组成的多效蒸发,操作压力逐效降低,以便重复利用二次蒸汽的热能。很多类型的自然循环及强制循环的蒸发结晶器已在工业中得到应用。结晶方法-结晶技术（三）真空绝热冷却结晶

真空绝热冷却结晶是使溶剂在真空下绝热闪蒸,同时依靠浓缩与冷却两种效应来产生过饱和度。这是广泛采用的结晶方法。结晶方法-结晶技术（三）真空绝热冷却结晶

图为带有导流筒及挡板的结晶器,简称DTB型结晶器。

这种结晶器除可用于真空绝热冷却法之外,尚可用于蒸发法、直接接触冷却法以及反应结晶法等多种结晶操作。它的优点在于生产强度高,能产生大粒结晶产品,已成为国际上连续结晶器的最主要形式之一。不锈钢冷却结晶器结晶罐结晶方法-结晶技术（四）盐析(溶析)结晶

向溶液中加入某些物质，以降低溶质在原溶剂中的溶解度，产生过饱和度的方法。

此法所用盐析剂的要求：

能溶解于原溶液中的溶剂，但不溶或很少溶解被结晶的溶质，而且溶剂与盐析剂的混合物易于分离。结晶方法-结晶技术溶析结晶：

指向溶液中加入其他的溶剂使溶质析出的过程。

制药行业中，常向含有医药物质的水溶液中加入某些有机溶剂(如低碳醇、酮、酰胺类等)的方法使产物结晶出来。结晶方法-结晶技术盐析结晶特点：

（1）结晶温度较低，对热敏性物质的结晶有利；一般杂质在溶剂与盐析剂的混合物中有较高的溶解度，以利于提高产品的纯度；与冷却法结合，可提高结晶收率。（2）需要回收设备来处理结晶母液，以回收溶剂和盐析剂。结晶方法-结晶技术（五）反应结晶

气体与液体或液体与液体之间发生化学反应以产生固体沉淀，固体的析出是由于反应产物在液相中的浓度超过了饱和浓度，或构成产物的各离子的浓度超过了溶度积的结果。结晶方法-结晶技术（五）反应结晶

反应结晶过程可分为反应和结晶两步。

随着反应的进行，反应产物的浓度增大并达到过饱和，在溶液中产生晶核并逐渐长大为较大的晶体颗粒。

反应结晶产生的固体粒子一般较小。要想获得符合粒度分布要求的晶体产品，必须小心控制溶液的过饱和度，如将反应试剂适当稀释或适当延长沉淀时间。结晶方法-结晶技术（六）等电点结晶法

利用溶质在溶液中的溶解度随着溶液的PH值的变化而变化，在等电点溶解度最小的原理，通过控制溶液的PH值，在等电点将溶质从溶液中结晶的方法。

这种方法适用具备酸碱性的物质，如氨基酸。结晶方法-结晶技术

对于不同类型的物质,适于采用不同类型的结晶形式。

溶解度随温度变化较大适于冷却结晶;溶解度随温度变化较小适于蒸发结晶;而溶解度随温度变化介于上述两类之间的物质,适于采用真空结晶方法。药物分离与纯化技术课程结晶技术--熔融结晶熔融结晶-结晶技术大纲1.熔融结晶原理3.熔融结晶的应用2.熔融结晶特点熔融结晶-结晶技术熔融结晶是上世纪六十年代开发、七十年代发展起来的一种新型分离技术。

它是根据待分离物质之间凝固点的不同，通过逐步降低初始液态混合物进料的温度达到部分结晶来实现的，结晶析出的固体相具有与残液不同的化学组成，从而达到分离提纯的目的。熔融结晶-结晶技术

（一）熔融结晶原理熔融结晶是利用固-液相平衡来实现物质的分离与纯化的过程。

方法：先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合物进行降温、冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。熔融结晶-结晶技术

熔融结晶过程的推动力是熔融液中某组分的过饱和度、或过冷度。熔融结晶过程分为结晶和发汗两个过程。

结晶过程是熔融液的温度在逐渐下降的过程中，某组分在熔融液中处于过饱和状态，开始成核，并逐渐增长为晶体；晶体在增长过程中，不可避免的会将母液的杂质包藏到粗晶体中，所以粗晶体要经过发汗过程来提纯。熔融结晶-结晶技术

发汗：

将含有杂质的结晶，缓慢升高温度到接近熔点附近，含杂质较多的局部晶层熔点较低，首先熔化而从晶体内部渗出的现象。

它是建立在传热、传质和固液相平衡理论基础之上的操作过程。

发汗后晶体的纯度与加热速率、晶层的形成和生长过程有关，降温速率快、结晶温度低会增加晶层的厚度，杂质也会增多，这样，发汗提纯的效果就越好。熔融结晶-结晶技术

对于层结晶，随着发汗时间的延长，晶层内的杂质包藏体熔点低，会首先熔化而向温度较高的方向移动；

因为在晶层的生长过程中，杂质包藏体会形成角隅，这样首先熔化的杂质包藏体会向这些角隅移动，在移动过程中包藏体的形状和体积会发生变化，形成通向晶层表面的通道，体积较大的包藏体移动速度较快。

包藏体的移动速度，随着晶层内温度梯度的增大而变快。由于晶层内包藏体中杂质的浓度梯度和温度梯度，使得杂质向晶层外扩散，因而提高了晶层的纯度。熔融结晶-结晶技术

①能耗低

由于气化热为熔融热的2～3倍，使熔融结晶仅为精馏分离能耗的10％～30％；②应用范围广

70％以上的有机物的熔点在0～200℃，适用熔融结晶的很多。特种物系如同分异构体和热敏性物质，用精馏的方法耗能大，产品纯度低，无法得到高纯物质，熔融结晶可以解决这些问题。（二）熔融结晶的特点熔融结晶-结晶技术③环境友好

熔融结晶同溶液结晶相比，过程中无需加入溶剂④低温操作

结晶过程一般为低温常压操作，无物料挥发污染问题，操作简易、安全，并且不需要专门的固液分离设备；（二）熔融结晶的特点熔融结晶-结晶技术⑤结晶设备的体积较小，结晶对于设备的材质没有过高要求，设备投资低。⑥熔融结晶过程的最终产品一般以熔融液态排出，不需要固液分离、洗涤、干燥等后续处理过程和