帕金森治疗国内外指南 解读

从指南到实践——

帕金森病中外指南解读与思考第1页伴随指南不停演化，帕金森病治疗日趋全面治疗目标AAN指南未提及AAN指南延缓病情进展改善症状减少运动并发症EFNS指南控制症状预防运动并发症1993202320232023202320232023PD诊断与药学管理国际指南EFNS指南日本PD治疗指南EFNS/MDS指南控制症状提升生活质量改善运动症状改善日常生活活动延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症控制非运动并发症指南名称全面综合治疗,长期管理有效改善症状提升工作能力提升生活质量2023中国帕金森病治疗指南(第三版)改善患者运动症状不再是PD治疗唯一目标1.QualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Neurology.1993;43(7):1296-7.2.MiyasakiJM,etal.Neurology.2023;58(1);11-7.3.HorstinkM,etal.EurJNeurol.2023;13(11):1170-85.4.ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork.Anationalclinicalguideline.2023;1-68.5.日本神経学会.パーキンソン病治療ガイドライン.2023;1-197.6.FoxSH,etal.MovDisord.2023;26(Suppl3):S2-41.7.FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-4339.朱红灿.帕金森病中非运动症状结识现状及展望[J].神经损伤与功能重建,2023,1(4):227-230.2第2页目录2023中国帕金森病治疗指南重点解析12最新国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识及临床实践23第3页2023年EFNS/MDS-ES指南：

仍然强调控制症状和预防运动并发症治疗目标控制运动症状预防运动并发症平衡FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.4第4页2023年EFNS/MDS-ES指南：

早期(无运动并发症)未治疗患者用药选择早期未治疗PD患者多巴胺受体激动剂(LevelA)MAO-B抑制剂(LevelA)左旋多巴(LevelA)金刚烷胺或抗胆碱能药品(LevelB)FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.5第5页2023年EFNS/MDS-ES指南：

早期(无运动并发症)已治疗患者用药选择未使用多巴胺能治疗患者已经开始多巴胺能治疗患者可添加左旋多巴或多巴胺受体激动剂(GPP)已服用多巴胺受体激动剂已服用左旋多巴增加多巴胺受体激动剂剂量(GPP)换用另一种多巴胺受体激动剂(LevelC)加用左旋多巴(GPP)增加左旋多巴剂量(GPP)加一种多巴胺受体激动剂(GPP)添加COMT抑制剂(GPP)FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.6第6页诊断影响日常生活不影响日常生活DA受体激动剂起始左旋多巴起始康复，教育，定期检查不大于70岁，无认知功能障碍患者≥70～75岁或有认知功能障碍患者无显著改善无显著改善增加DA受体激动剂剂量联合左旋多巴增加左旋多巴剂量联合DA受体激动剂症状改善继续观测联合DA受体激动剂，同步

减少左旋多巴剂量2023年日本指南：早期PD治疗选药标准2023年日本PD治疗指南推荐：日本神経学会.パーキンソン病治療ガイドライン.2023；1-197.7第7页2023年EFNS/MDS-ES指南：

早期帕金森病治疗药品推荐药品2023年EFNS指南2023年EFNS/MDS-ES指南推荐控制症状预防运动并发症控制症状预防运动并发症普拉克索√(A级)√(A级)√(A级)√(A级)罗匹尼罗√(A级)√(A级)√(A级)√(A级)吡贝地尔√(C级)–√(C级)–左旋多巴√(A级)#√(A级)#左旋多巴控释剂√(A级)×(A级)√(A级)×(A级)司来吉兰√(A级)×(A级)√(A级)×(A级)恩他卡朋–––×(A级)√(有效)；□证据不足；×无效；–无有关推荐；#不适用；1.OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2023;217-2362.FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.8第8页2023年EFNS/MDS-ES指南：缩短左旋多巴给药间隔和减少剂量也许有助于延迟运动并发症左旋多巴半衰期仅1.5h，对多巴胺受体产生脉冲性刺激，是运动并发症发生主要原因STRIDE-PD研究及分析表白高剂量左旋多巴是运动并发症独立风险原因因此，一般以为缩短左旋多巴给药间隔和减少剂量也许有助于延迟运动并发症FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.9第9页2023年EFNS/MDS-ES指南：

运动并发症处理——剂末现象剂末现象(剂末运动不能，可预测开关现象)调整左旋多巴剂量：调整给药次数也许减轻剂末现象(GPP)添加COMT抑制剂或MAO-B抑制剂添加多巴胺受体激动剂，非麦角类多巴胺受体激动剂为一线药品左旋多巴控释剂：也许改善剂末现象(LevelC)和夜间运动不能(GPP)添加金刚烷胺或抗胆碱能药品(GPP)FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.10第10页对症状波动疗效——MAO-B抑制剂短期研究显示司来吉兰可改善运动功能但对关期疗效不一致(ClassI，II)雷沙吉兰减少关期大约为0.8-0.9h/天(ClassI)MAO抑制剂也许增加或诱发异动症(ClassI)药品作者试验名称研究级别缩短关期时间异动症评分*雷沙吉兰(1.0mg)

ParkinsonStudyGroup2023PRESTOI0.94h/天恶化0.37分，与抚慰剂比较P<0.03雷沙吉兰(1.0mg)

RascolO2023LARGOI0.78h/天vs阳性对照恩他卡朋(0.8h/天)相同——FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.*异动症评分，UPDRS评分第32-34项，0-12分11第11页对症状波动疗效——COMT抑制剂4项有关恩他卡朋研究结论为：与抚慰剂相比，恩他卡朋能够缩短关期时间为41min/天(95%CI：13min-1h8min)

(ClassI)恩他卡朋缩短关期程度与雷沙吉兰相同(ClassI)上述研究中，大部分研究都发觉恩他卡朋能够改善UPDRS运动评分，恩他卡朋组异动症发生率高于抚慰剂组FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.12第12页对症状波动疗效——多巴胺受体激动剂使用多巴胺受体激动剂能够减少左旋多巴剂量，从而减少异动症研究级别药品ClassI普拉克索、罗匹尼罗、罗匹尼罗控释剂、培高利特、罗替伐汀透皮制剂、间断性皮下注射阿朴吗啡ClassII溴麦角环肽、卡麦角林ClassIV吡贝地尔、麦角乙脲研究表白，多巴胺受体激动剂能够减少关期时间2023年Movementdisorder杂志报道，普拉克索能够减少关期时间达2.5小时/天Meta分析表白，普拉克索能够减少关期时间达1.81小时/天FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.13第13页运动并发症处理——异动症减少左旋多巴剂量，存在增加关期风险。关期可通过增加左旋多巴给药次数或添加多巴胺受体激动剂弥补(LevelC)停顿或减少COMT抑制剂或MAO-B抑制剂(GPP)加用金刚烷胺(LevelA)丘脑底核DBS(LevelA)，内侧苍白球刺激也许减少重度异动症(LevelA)加用非典型抗精神病药：氯氮平(LevelC)和喹硫平(LevelC)连续性皮下注射阿扑吗啡(LevelC)肠内输注左旋多巴(LevelC)FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.14第14页2023年EFNS/MDS-ES指南：

帕金森病抑郁治疗药品抗PD抑郁疗效证据推荐抗帕金森病药品普拉克索ClassI左旋多巴无培高利特ClassIII三环类和SSRI类去甲替林、地昔帕明、西酞普兰、舍曲林、氟西汀ClassII-IV(大多数为小型和短期研究，难以定论)新型抗抑郁药阿托西汀证据不足非药品干预电休克，经颅磁刺激，心理治疗证据不足2023年EFNS指南帕金森病抑郁治疗推荐1FerreiraJJ,etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.15第15页目录2023中国帕金森病治疗指南重点解析1最新国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识及临床实践3216第16页帕金森病治疗目标和用药标准治疗目标有效改善症状提升工作能力提升生活质量对PD运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗治疗不但要立足目前，并且需要长期管理，以实现长期获益用药标准坚持剂量滴定避免或减少运动并发症兼顾避免突然撤药个体化标准中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43317第17页与国际接轨，将PD分为早期、中晚期两型国际指南根据有、无运动并发症，分为早、晚期1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2023;42(5):352-3552.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023;(6):428-43318第18页早期PD治疗时机——尽早启动2023版指南2023版指南一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，对此后帕金森病整个治疗成败起关键性作用疾病早期若病情未影响患者生活和工作能力，可暂缓给予症状性治疗用药既往指南以患者日常生活和工作能力受影响程度等原因综合判断是否应开始药品治疗新指南以为，PD早期阶段病程进展较后期阶段要快；对PD治疗应尽早启动1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2023;42(5):352-3552.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43319第19页早期帕金森病患者病情进展迅速该前瞻性研究纳入145例临床患者和124例小区患者，对患者帕金森病进展情况进行了跟踪，最长随访时间4年早期：Hoehn&Yahr1-2.5期中晚期：Hoehn&Yahr3-5期在帕金森病早期，病情进展迅速，帕金森病统一评分量表(UPDRS)运动评分每年下降5.1%严重影响患者生活质量在帕金森病中晚期，帕金森病统一评分量表运动评分每年下降0.36%SchragA,etal.MovDisord.2023May15;22(7):938-45.疾病一旦发生将伴随时间推移而渐进性加重，有证据提醒在疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快20第20页

及时启动治疗可提升PD患者生活质量Grosset.etal.JNNP

2023;78(5):465PDLIFE研究是一项前瞻、多中心研究，纳入198例未治疗PD患者，随访18个月，比较了抗PD药品单药治疗(n=127)和未治疗患者(n=61)生活质量。基线918随访期(月)恶化未治疗患者任何抗PD药品单药治疗6050403020100PDQ-39总指数PDQ-39：PD患者生活质量问卷21第21页以发病年纪及有没有智能减退作为早期PD药品治疗首先考虑原因＋无智能减退＋有智能减退早发早发晚发首选复方左旋多巴加用DA加用MAO-B抑制剂、COMT抑制剂1.非麦角类DAs2.MAO-B抑制剂3.金刚烷胺4.复方左旋多巴中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-4335.左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋22第22页肯定非麦角类DR激动剂作为

早发型患者病程早期首选治疗地位早发型PD患者症状相对较轻微，而运动并发症发风险较高，因此选择能推迟运动并发症药品中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43323第23页早期帕金森病治疗策略早期帕金森病治疗策略早发型帕金森病晚发型帕金森病非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂金刚烷胺复方左旋多巴左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴DR激动剂/MAO-B抑制剂+复方左旋多巴+COMT抑制剂手术治疗DR:多巴胺受体MAO-B:单胺氧化酶-B型COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药品，尤其适用于早发型帕金森病患者病程早期由于此类长半衰期制剂(如普拉克索)能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-433.24第24页中晚期PD治疗以合适改善症状与防治远期运动并发症相结合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43325第25页症状波动处理标准异动症处理标准增加复方左旋多巴次数换用左旋多巴控释剂加用多巴胺受体激动剂加用COMT抑制剂加用MAO-B抑制剂换用左旋多巴水溶剂手术治疗减量复方左旋多巴，增加服用次数减量复方左旋多巴，加用多巴胺受体激动剂减量复方左旋多巴，加用COMT抑制剂加用金刚烷胺加用非典型神经安定剂手术治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-433.运动并发症治疗

以调整左旋多巴使用方法和加用其他药品为主26第26页LD控释剂不宜用于异动患者异动症患者？避免累积效应，缓和剂初异动症起效慢、生物利用度低LD控释剂型LD标准剂型若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂累积效应中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43327第27页异动症与左旋多巴剂量关系中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-43312高剂量左旋多巴显著增加运动并发症发生小剂量(≤400mg/d)左旋多巴不增加异动症28第28页帕金森病抑郁治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-433帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁能够发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后抑郁是影响患者生活质量主要危险原因之一，同步也会影响抗帕金森病药品治疗有效性药品治疗心理疏导可应用选择性SSRI，也可应用多巴胺受体激动剂，尤其是普拉克索既能够改善运动症状，同步也可改善抑郁症状。29第29页目录2023中国帕金森病治疗指南重点解析1最新国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识及临床实践2330第30页共识1：全面综合治疗运动症状非运动症状运动并发症1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-4332.FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.药品选择需要同步考虑改善运动症状和防治运动并发症，以及治疗非运动症状31第31页共识2：减少左旋多巴剂量有助于减少运动并发症WarrenOlanowC,etal.Mov

Disord.

2023Jul;28(8):1064-71.若非临床必需，不推荐左旋多巴剂量>400mg/d为减少运动并发症风险，推荐联用DA或MAO-B抑制剂，而非不停增加左旋多巴剂量

——STRIDE-PD研究组Schapira等对STRIDE-PD研究分析表白伴随剂量增加，异动症发生率显著升高异动症风险呈剂量依赖性增加32第32页共识3：恩他卡朋双多巴片早期启用利弊并存2014中国帕金森治疗指南和2023年EFNS指南均指出：与卡比多巴-左旋多巴相比，恩他卡朋双多巴片对运动症状疗效更优1,2但在运动并发症方面，FIRSTSTEP研究和STRIDE-PD研究成果显示与卡比多巴-左旋多巴相比，使用恩他卡朋双多巴片不延迟甚至提前异动出现21.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2023,(6):428-4332.FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2023Jan;20(1):5-15.3.StocchiF,etal.ANNNEUROL.2023;68:18–27.未出现运动并发症患者百分比(%)左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(LCE,n=373)左旋多巴/卡比多巴(LC,n=372)29%P=0.038HR=1.2933第33页ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2023Mar;21(3):433-40.发生异动症患者百分比(%)(n=771)(n=1052)87%DA:Dopamineagonists,多巴胺受体激动剂P<0.01Meta分析：DA单药起始治疗较左旋多巴，异动症风险显著减少87%共识4：

早期PD患者推荐多巴胺受体激动剂起始治疗34第34页ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2023Mar;21(3):433-40.发生异动症患者百分比(%)L-dopa剂量：264mg/d

506.5mg/d

添加小剂量左旋多巴，异动症风险仍增加较左旋多巴起始治疗，虽然DA起始随后

联合左旋多巴，仍可显著减少异动症风险(n=771)(n=1052)(n=400)DA:Dopamineagonists,多巴胺受体激动剂与L-dopa起始相比，DA组整体(DA单药组及DA起始随后添加L-dopa组)异动症风险减少79%(OR=0.21，P<0.001)DA起始+随后添加L-dopa(n=400)DA换算成左旋多巴等效剂量：309mg/d(包括DA单药和DA起始+随后添加L-dopa两组)荟萃分析纳入MEDLINE和Embase数据库自初始到2023年1月研究数据35第35页Meta分析指出：DA单药起始治疗患者，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风险与左旋多巴剂量呈线性有关提议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以确保疗效和延迟左旋多巴使用DA治疗获益不但限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可显著获益，有效减少异动症风险，延长蜜月期Meta分析提议早期PD患者用DA单药起始治疗，

并确保其剂量足以确保疗效和延迟左旋多巴使用ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2023Mar;21(3):433-40.36第36页ParkinsonStudyGroup.JAMA.2023,284:1931-1938.2年成果显示：普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比，

总体上运动并发症风险减少55%，其中剂末现象风险减少43%，异动症风险减少67%发生率(%)P=0.01P<0.001研究纳入301例早期帕金森病患者，分别给予普拉克索或左旋多巴起始治疗，通过10周剂量递增期，普拉克索起始治疗组剂量达成1.5-4.5mg/天。第11周-2年，可按需开放添加左旋多巴。评定各组患者运