狼疮脑病的早期诊治

狼疮脑病的早期诊治狼疮脑病的早期诊治第1页概述系统性红斑狼疮（SLE）累及中枢神经系统造成临床综合症；“狼疮脑病”为临床习惯名称，因该是“狼疮中枢神经病变”；属于神经精神病性系统性红斑狼疮（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其它原因造成中枢神经系统损害。狼疮脑病的早期诊治第2页NPSLE中枢神经系统：无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功效障碍；情感障碍；精神病；狼疮脑病的早期诊治第3页急性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（Guillain-Barre´syndrome）；自主神经病变；单神经病变；多神经病变重症肌无力；颅神经病变；神经丛病变。NPSLE周围神经系统：狼疮脑病的早期诊治第4页系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常见，发生率高达24％－51％；临床表现各种多样，病情有时进展快速，且缺乏统一诊疗标准；判别诊疗时常困难；不经典者易被漏诊或误诊；这些都给临床治疗带来一定困难。狼疮脑病的早期诊治第5页发病机制血管病变：血管炎、血栓、栓塞等；各种本身抗体作用；细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-a、TNF-a等）；血脑屏障破坏，血中物质干扰；其它（如基质金属蛋白酶9，MMP-9等）。狼疮脑病的早期诊治第6页临床表现

SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发：原发：即狼疮脑病，主要直接由上述免疫相关机制介导中枢神经系统损伤；继发：主要继发于其它器官系统损害或药品不良反应。狼疮脑病的早期诊治第7页NPSLE发病危险原因

原发病SLE病情活动；有NPSLE发病史；抗凝脂抗体（尤其是抗心磷脂抗体、抗β2-GP-IgG/IgM、狼疮抗凝物）连续中-高滴度阳性。狼疮脑病的早期诊治第8页发病：SLE任何阶段：SLE活动期、好转期、稳定时（能够不伴全身活动）；多出现在SLE病程前5年，其中作为SLE首发表现及发病后1年内发生者约50-60%；当只有脑损害而无SLE其它活动表现时，诊疗狼疮脑病需尤其排除继发原因。NPSLE发病狼疮脑病的早期诊治第9页严重狼疮脑病常见临床损害

弥漫性：运动障碍：器质性脑病综合征；精神病；情感障碍；无菌性脑膜炎；癫痫；脑血管意外；视神经炎；横贯性脊髓炎；

局灶性：运动障碍；舞蹈症；小脑共济失调；帕金森病。狼疮脑病的早期诊治第10页辅助检验经典狼疮脑病诊疗不难，辅检目标：除外其它原因造成脑损害，以降低误诊；对不经典或早期病例，辅检目标：早期识别狼疮脑病诊疗，以降低漏诊。辅助检验目标：狼疮脑病的早期诊治第11页抗体在狼疮脑病诊疗中意义抗磷脂抗体（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：包含一类抗体，识别抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰胆碱、血小板活化因子、β2-GP-1等；作用机制：促凝、上调粘附分子（如ICAM、VCAM、E选择素）等；抗心磷脂抗体与弥散性显微镜下脑损害（Diffusemicroscopicbraindamage）、脑血管病变、癫痫、头痛、舞蹈病、颅神经病变相关;狼疮抗凝物与识知功效障碍相关。狼疮脑病的早期诊治第12页抗核糖体P蛋白抗体

（Anti-ribosomalP

antibodies,anti-P）：识别抗原：核糖体60亚基DP0、P1、P2；NPSLE患者阳性率30-40%；与NPSLE精神病变现与抑郁症表现相关。狼疮脑病的早期诊治第13页抗神经元抗体

（Anti-neuronalantibodies,anti-N）：识别抗原：神经细胞；作用机制：可能与anti-N与神经元细胞膜间相互作用，干扰神经元功效，损害神经元细胞；有报道狼疮脑病患者CSF中阳性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；与NPSLE精神病表现、器质性脑病、全身发作型癫痫等相关。狼疮脑病的早期诊治第14页抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体

（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：识别抗原：神经胶质纤维酸性蛋白；机制：与对应抗原结合，损害血脑屏障功效；60-70%该抗体阳性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中该抗体是无神经精神症状SLE患者3倍；狼疮脑病的早期诊治第15页抗内皮细胞抗体

（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：识别抗原：分子量10-200kDa内皮细胞抗原，个别与anti-P0抗原相关；与狼疮脑病严重神经精神症状（如：神经病、情绪障碍等）相关；IgG型AECE与SLEDI呈正相关。狼疮脑病的早期诊治第16页抗N甲基天冬氨酸受体抗体

（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptors

antibodies,anti-NMDAr）：机制：生理情况下，神经细胞NMDR与谷氨酸盐结合，激活离子通道，Ca及Na等内流，与空间学习和记忆相关。与抗体结合干扰生理功效，并过分离子内流造成神经细胞调亡。该通道蛋白NR2A和NE2B亚基Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位与dsDNA抗体结合；CSF中NR2抗体与NPSLE弥散损害（精神分裂、轻度躁狂等）、记忆学习障碍等相关。狼疮脑病的早期诊治第17页抗微管相关蛋白2抗体

（Microtubule-associatedprotein2antibodies,

MAP-2）：与神经细胞骨架蛋白结合，干扰神经细胞功效，损害神经细胞。MAP-2抗体在NPSLE阳性率76.5%，在SLE中17%，在其它原因神经损害4%。其它抗体：如抗神经节甙抗体等。狼疮脑病的早期诊治第18页腰穿脑脊液检验最基础检验；异常者高达90%：多表现为脑脊液压力升高；蛋白升高；有时也可出现白细胞升高（但多为轻度升高，超出100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；细菌病毒等病原学检验应为阴性。狼疮脑病的早期诊治第19页影像学帮助了解中枢神经局灶性损害，对早期及NPSLE弥漫性损害不敏感；有条件查头颅单光子发射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提升CT对NPSLE诊疗敏感性；阳性结果对NPSLE诊疗缺乏特异性。CT：狼疮脑病的早期诊治第20页MRI较CT更敏感；MRI可发觉早期脑血管血栓栓塞及脑出血；MRI多部位有片状T2增强信号多提醒有狼疮脑病；普通MRI正常者，可选择检验特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺乏狼疮脑特异表现，但有利于诊疗和治疗。MRI：狼疮脑病的早期诊治第21页脑电图：对NPSLE潜在癫痫诊疗有意义，但缺乏特异性;神经心理测试：如：识知功效神经心理学评定（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），对诊疗早期、不经典NPSLE诊疗和治疗有帮助。肌肉电图：常见于NPSLE累及脊髓判别诊疗。其它。

其它检验狼疮脑病的早期诊治第22页诊断参考美国风湿病学院（ACR）1999年关于NPSLE诊疗提议，当SLE患者出现对应中枢神经系统损害临床综合症时，除外其它原因造成可能，可诊疗狼疮脑病（中枢神经系统狼疮）。狼疮脑病的早期诊治第23页NPSLE中枢神经系统损害无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功效障碍；情感障碍；精神病；狼疮脑病的早期诊治第24页常见治疗伎俩治疗前首先必须明确：中枢神经系统病变是原发或继发；狼疮脑病是以弥漫性炎症为主亦或以局灶性血栓栓塞为主，或二者兼而有之；评定病变对生命威胁严重程度。据此决定治疗主动程度。

狼疮脑病的早期诊治第25页常见治疗伎俩神经精神损害处理：首先处理神经精神并发症，尤其昏迷、癫痫发作、瘫痪等可能危及生命并发症；并发症主动处理，同对应原发型神经精神疾病；治疗并发症是同时，必须主动治疗原发病。狼疮脑病的早期诊治第26页糖皮质激素+免疫抑制剂对确诊狼疮脑病，尤其伴狼疮活动神经系外损害者，首选：剂量：强松（或相当剂量其它激素）≥1mg/kg/d；疗程、减药及维持用药：参考SLE普通治疗。狼疮脑病的早期诊治第27页对病情进展快速且危及生命者：大剂量激素冲击治疗：剂量：甲基强松龙1g/m2或1g静滴天天1次；疗程：连续3～5天，必要时可给予重复，之后，参考前述狼疮脑病治疗。狼疮脑病的早期诊治第28页注意激素与狼疮脑病造成神经精神症状判别：激素造成者，激素使用剂量常≥1mg/kg/d;研究显示，SLE患者出现神经精神疾病表现中，有激素造成者约5-10%；激素造成者，多表现为情感障碍（93%），极少有精神病表现；不能判别时，NPSLE造成处理为妥。狼疮脑病的早期诊治第29页对激素疗效不理想或减量过程中出现复发者，尤其是弥漫性炎症为主狼疮脑病患者，可联合应用环磷酰胺：剂量：0.75g/m2～1g/m2/月；疗程：依据患者病情决定。病情控制后可联合应用硫唑嘌呤等维持。狼疮脑病的早期诊治第30页需亲密注意药品副作用，尤其是感染；联合应用环磷酰胺冲击者，需注意骨髓抑制，后者多在冲击后1～2周内出现。近几十年来，伴随狼疮脑病诊治水平提升，尤其是激素免疫抑制剂主动使用，狼疮脑病死亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性期死亡首要原因，而感染仍是当前造成狼疮患者急性期死亡主要杀手。狼疮脑病的早期诊治第31页狼疮感染临床表现各种各样，病原体可为细菌、真菌、结核、病毒或其它不经典病原感染，临床表现能够很不经典，并和原发病表现混同；对上述感染处理标准应为：亲密监测，早期发觉，早期主动控制；使用激素及环磷酰胺过程中还应注意其它副作用：如电解质紊乱、肝功损害、精神症状、胃肠反应及膀胱毒性等。狼疮脑病的早期诊治第32页抗凝对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不显著狼疮脑病，激素及免疫抑制剂确切疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗；必定脑血栓APS患者，抗凝治疗目标：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0疗效相同，但出血不良反应：28%vs11%；回顾性研究：高强度抗凝更有效而不良反应无差异。狼疮脑病的早期诊治第33页抗凝对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及细胞显著异常，或合并高滴度抗磷脂抗体局灶型狼疮脑病，仍主张抗凝治疗联合应用激素加免疫抑制剂。狼疮脑病的早期诊治第34页鞘内注射1995年Valesni首次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌狼疮脑病患者进行鞘内联合注射开放性研究(当前世界上最大样本研究)，90%患者临床症状体征得到缓解，脑脊液检验得到显著改进，且副作用相对较少。狼疮脑病的早期诊治第35页鞘注MTX作用机制甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其血脑屏障通透性较差，参考白血病脑病治疗经验，采取鞘内联合注射，就可发挥其局部治疗作用而防止全身毒副作用。狼疮脑病的早期诊治第36页鞘注适应症甲基强松龙及环磷酰胺冲击治疗无效或效果不理想狼疮脑病；存在冲击禁忌（如严重感染、消化道出血）狼疮脑病；以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不强患者；对顽固危重狼疮脑病可与甲基强松龙冲击联合，以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。狼疮脑病的早期诊治第37页

鞘注禁忌症存在腰穿禁忌患者；合并存在颅内感染狼疮脑病；对甲氨喋呤过敏狼疮脑病。狼疮脑病的早期诊治第38页鞘注操作方法及注意事项常规腰穿后，用生理盐水（3ml）稀释甲氨喋呤及地塞米松各10～20mg，鞘内迟缓推注，注意无菌操作，并用脑脊液不停稀释（“按摩注射法”），推注时间不短于5分钟；如推注过快，患者可能出现双下肢烧灼感或头痛，个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重不良反应；可间隔1周重复一次，普通不超出4次，病情危重者适当可增加次数。狼疮脑病的早期诊治第39页鞘注治疗狼疮脑病临床评价狼疮脑病首选甲基强松龙冲击或联合免疫抑制剂治疗，大多数患者有效，一个别效果不佳或无效患者，或合并存在严重感染等激素冲击禁忌者，过去这个别患者预后很差，鞘内注射治疗开展，显著改进这个别患者预后，使其病情得到有效了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。狼疮脑病的早期诊治第40页鞘注存在问题鞘内联合注射久远效果怎样以及有没有其它毒副反应？甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否有协同作用？鞘内注射最正确剂量及疗程有待于探索。狼疮脑病的早期诊治第41页血浆置换血浆置换对顽固性狼疮脑病治疗作用当前仍有争议；因为其价格昂贵，设备技术要求高，普通基层医院难以开展，且血浆置换并发症较多，轻易继发感染，对心肾功效不好患者应用亦应慎重，当前不作为首选治疗方案；对于以血栓性血小板降低性紫癜（TTP）为主要临床特点狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。狼疮脑病的早期诊治第42