毒理学简答题

.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。第二水平长期毒性试验（第一阶段）（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；（7）协同、增效、拮抗作用。第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。四、简答题1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；五、论述题1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。28、简述终毒物的四种类型。答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。29、简述靶分子反应的几种类型。答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。30、毒理学试验染毒途径有哪些？答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。31、简述急性毒性试验动物的选择。答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA糖基酶，AP内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些?答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤。36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。40、简述化学致癌物的分类。答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂激素免疫抑制剂固态物质过氧化物酶体增生剂细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100只⑶剂量选择：一般设3个染毒剂量组和1个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2或1/3⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年42、发育毒性有哪些主要表现？答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。44、简述发育毒性作用的特点。答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。45、简述传统致畸试验要点答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14和28天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？

在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确