癌痛机制及治疗进展

癌痛分子机制及治疗进展报告人：周华茂（17级博士生）导师：贺修胜专家第1页研究背景1癌痛分子机制2癌痛治疗进展3目录CONTENTS第2页研究背景1第3页研究背景流行病学调查显示，75％～90％转移性和晚期癌症患者可发生疼痛，严重影响患者生活质量和生存率［1］；癌痛机制较复杂，包括炎症、神经病理性疼痛和癌症特异性疼痛机制，是一种混合机制疼痛状态。［1］FalkS，DickensonAH．Painandnociception：mechanismsofcancer-inducedbonepain［J］．JClinOncol，2023，32（16）：1647-1654．

第4页慢性剧烈疼痛得不到缓和，会发展成为顽固性癌痛癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨造成患者自杀主要原因之一加速肿瘤发展（影响睡眠、食欲下降、免疫力下降）癌痛对癌症患者影响第5页目前恶性肿瘤诊断及治疗方面研究非常之多，而针对癌症疼痛基础研究相对偏少；目前临床治疗癌痛，多以经验性治疗为主。癌痛机制研究，对于摸索新型治疗药品及办法，提升患者生活质量，具有主要意义。第6页癌痛产生分子机制2第7页癌痛原因癌痛原因躯体原因社会-心理原因癌症本身引发78.2%癌症治疗有关8.2%与癌症有关6%与癌症无关7.2%癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织浸润和转移手术后：手术切口疤痕，神经损伤化疗后：栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化衰弱、便秘、褥疮等骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛恐惧、焦虑、抑郁、生气、孤单第8页癌痛产生分子机制癌痛是一种复杂病理过程，目前推测癌痛产生是由于肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质；同步这些致痛介质还能募集其他细胞如神经细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等深入分泌介质；这些介质致敏或激活初级传入感觉神经元上特异受体而发挥作用，造成癌痛产生和维持。下列对这些致痛因子及有关受体功能进行简要论述。第9页（1）

ATP和P2X3P2X3（purinergicreceptorP2X，ligand-gatedionchannel，3，嘌呤能

受体门控通道离子受体3）P2X3

是ATP受体，其高度选择性地体现于感觉神经元，介导疼痛信传递

[2]。ATP在癌症微环境中通过刺激P2X3受体加剧疼痛感。[2]BurnstockG.P2Xreceptorsinsensoryneurones[J].BrJAnaesth,2023,84(4):476-488.第10页癌细胞骨转移小鼠模型证明Gilchrist等[3]通过接种纤维肉瘤建立了癌细胞骨转移小鼠模型，研究证明P2X3受体拮抗剂能显著缓和电、机械和热刺激诱发脊髓背角超兴奋，达成镇痛效果。该研究确定了一种关键癌痛外周神经分子机制，并预示着针对P2X3受体这一靶点开发止痛药品具有巨大临床潜力，能够用来缓和癌痛.[3]GilchristLS,CainDM,Harding-RoseC,etal.Re-organizationofP2X3receptorlocalizationonepidermalnervefibersinamurinemodelofcancerpain[J].BrainRes,2023,1044(2):197-205.第11页（2）NGF和TrkANGF（nervegrowthfactor，神经生长因子）TrkA(tyrosinekinasereceptorA，酪氨酸激酶受体A)NGF通过激活其高亲和力同源受体TrkA，从而激活细胞内信号级联反应来介导感觉和交感神经纤维支配肿瘤微环境，并造成癌痛产生[4]。[4]WatsonJJ,AllenSJ,DawbarnD.Targetingnervegrowthfactorinpain:whatistherapeuticpotential[J]?BioDrugs,2023,22(6):349-359.第12页有证据显示肿瘤组织过体现NGF，其能促进血管周围神经生长，调整肿瘤血管生成，造成肿瘤生长和转移[5-6]。[5]LagadecC,MeignanS,AdriaenssensE,etal.TrkAoverexpressionenhancesgrowthandmetastasisofbreastcancercells[J].Oncogene,2023,28(18):1960-1970.[6]YeY,DangD,ZhangJ,etal.Nervegrowthfactorlinksoralcancerprogression,pain,andcachexia[J].MolCancerTher,2023,10(9):1667-1676.第13页(3)

ET-1（endothelin-1，内皮素）ET-1可直接激活伤害感受器，并增强其他致痛物质致痛效果[7]，如辣椒素、甲醛和花生四烯酸。ET-1参与肿瘤肿瘤生长、细胞增殖及癌痛产生等多种方面。许多类型肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和人口腔鳞癌等都高分泌ET-1。ET-1已被证明参与多种疼痛（包括癌痛）产生。[7]GokinAP,FareedMU,PanHL,etal.Localinjectionofendothelin-1producespain-likebehaviorandexcitationofnociceptorsinrats[J].JNeurosci,2023,21(14):5358-5366.第14页癌痛动物模型Yuyama等[8]在对小鼠后爪接种前列腺癌细胞建立癌痛模型中发觉ET-1

与机械痛敏直接有关。小鼠口服ETAR（ET-1一种受体）拮抗剂能够抑制ET-1所致疼痛。[8]YuyamaH,KoakutsuA,FujiyasuN,etal.Inhibitoryeffectsofaselectiveendothelin-AreceptorantagonistYM598onendothelin-1-inducedpotentiationofnociceptioninformalin-in⁃ducedandprostatecancer-inducedpainmodelsinmice[J].JCardiovascPharmacol,2023,44(Suppl1):S479-482.第15页癌痛动物模型Schmidt等[9]通过在小鼠后肢上接种人类口腔舌鳞状细胞癌办法制作癌痛动物模型，成果证明在肿瘤微环境中直接注射ETAR拮抗剂所产生止痛效果可达成与大剂量吗啡相同治疗效果。因此，其非常有潜力成为一种新缓和疼痛治疗靶点[10]。[9]SchmidtBL,PickeringV,LiuS,etal.PeripheralendothelinAreceptorantagonismttenuatescarcinoma-inducedpain[J].EurJPain,2023,11(4):406-414.[10]SmithTP,HaymondT,SmithSN,etal.Evidencefortheendothelinsystemasanemergingtherapeutictargetforthetreatmentofchronicpain[J].JPainRes,2023,7:531-545.第16页（4）其他致痛介质肿瘤生长过程中还产生某些其他致痛因子。肿瘤坏死因子α（TNFα）

白细胞介素1β（IL-1β）白介素-6（IL-6）缓激肽（bradykinin，BK）……第17页伴随我们对癌痛机制深入研究，癌痛也许会从

经验性治疗靶向治疗方向发展，深入提升癌症患者生活质量。第18页癌痛治疗进展3第19页癌痛治疗药物治疗肿瘤治疗介入治疗神经鞘内治疗塞来昔布曲马多吗啡羟考酮植入式吗啡泵植入式脊髓电刺激

粒子植入射频消融神经毁损手术放疗化疗第20页

疼痛治疗常用药品麻醉性镇痛药:吗啡、羟考酮、芬太尼、杜冷丁等非甾类抗炎药：美洛昔康、塞莱昔布、双氯芬酸钠等抗抑郁药：阿米替林、盐酸多塞平、舍曲林等镇定催眠抗焦虑药：地西泮、咪达唑仑、阿普唑仑等糖皮质激素：地塞米松、德宝松、曲安奈德、泼尼松龙、强松其他药品：曲马多、氯胺酮、可乐定等第21页口服：直肠=1:1口服：皮下=1:2口服：静脉=1:3静脉：硬膜外=1:10硬膜外:蛛网膜下腔=1:10

吗啡不一样给药途径镇痛强度口服1静脉3硬膜外30蛛网膜下腔300第22页WHO三阶梯镇痛方案及标准基本标准：1、按阶梯给药2、口服/无创给药3、按时给药4、个体化5、注意详细细节第四阶梯：难治性癌痛治疗第23页难治性癌痛

“intractablepain”，“refractorypain”采取最佳镇痛药品治疗仍不能缓和重度疼痛

原因：致痛病因难以祛除或不能治愈难治性癌痛

与癌灶直接、间接、有关原因损伤、刺激感觉神经

难治性癌痛发病率在10%~20%

Sloan

PA.

The

evolving

role

of

interventional

pain

management

in

oncology.J

Support

Oncol,

2023,2:

491~500,503第24页微创介入治疗第25页腮腺癌瘤体+半月神经节

射频镇痛第26页蝶腭神经节射频穿刺第27页例：椎体转移癌痛最难药品镇痛，最影响生命质量

射频消融减瘤+骨水泥固定第28页椎体病理性骨折转身、活动剧痛，阿片类药量大副作用多经皮椎体成形固定冷冻/射频+脉冲射频+骨水泥

第29页腹腔神经丛毁损治疗上腹痛第30页鞘内药品输注（IDDS）疗法鞘内药品输注疗法指将止痛药品输注到鞘内。药品输注泵连接着一根细而有弹性导管，二者都植入皮下。由于药品直接输送到痛觉感受器，非常微小药品剂量即可产生有效镇痛效果。第31页鞘内药品输注系统组成-体内部分鞘内导管8709药品输注泵Synchromed®II20ml40ml

第32页©Medtronic,Inc.2023SynchroMedII药品灌注系统第33页每日吗啡使用当量1：300使用方式对应剂量(mg)*口服静脉注射硬膜外鞘内300100101*Relativeapproximationsbasedonclinicalobservations.LamerTJ.Treatmentofcancer-relatedpain:whenorallyadministeredmedicationsfail.MayoClinProc.1994;69:473-480.第34页手术植入过程第35页脊髓电刺激疗法是一种硬膜外电刺激治疗在外周感受神经传入疼痛感觉信息达到大脑之前将其以一种能够忍受麻刺感或异常感觉覆盖疼痛区域，从而缓和疼痛。第36页脊髓电刺激系统组成-体内部分神经刺激器发放电脉冲电极传递电脉冲至脊髓延伸导线连接电极和神经刺激器第37页经皮穿刺电极3487A四触点经皮电极3888四触点经皮电极(长间距)3887四触点经皮电极(短间距)3898八触点经皮电极第38页外科电极3587A