英夫利昔单抗治疗炎症性肠病患者的研究进展

英夫利昔单抗治疗炎症性肠病患者的研究进展

炎症性肠病（ibd）本质上是一种慢性、复发期和伴有腹痛、腹泻、出血和肠吸收障碍的非特异性炎症疾病，包括溃疡性胃炎（rc）和克罗恩病（cd），以及不规则的rc和cd双重中旬结节。其病因和发病机制尚不完全清楚,目前研究认为主要由免疫反应介导,并与遗传因素、环境因素(如肠道菌群)密切相关。通常好发于20~30岁,亦可见于儿童。传统的治疗方法包括氨基水杨酸类、皮质激素及免疫调节剂等,但临床治疗效果欠佳。近年来,随着IBD发病机制的基础及临床研究不断深入及细胞因子研究的进展,人们发现细胞因子与IBD的发病有着密切的联系。目前,肿瘤坏死因子α(TNF-α)作为一种促炎症因子对IBD的致病作用以及作为治疗的靶点已经得到广泛的研究。本文就生物制剂TNF-α单克隆抗体——英夫利昔单抗治疗IBD的疗效及影响因素作一阐述。1ggpggggggggggggg2005英夫利昔单抗(infliximab,IFX)是一种杂交嵌合IgG1单克隆抗体,其分子系列中75%是人源性,25%鼠源性,它可特异地结合可溶性及膜结合性TNF-α,从而抑制TNF-α引起免疫及炎性反应。目前关于其疗效的相关研究主要集中在以下几个方面。1.1英福利韦单抗剂对ibd有精确的疗效1.1.1英夫利吾单抗对cd治疗的影响一项多中心、双盲、安慰剂对照的108例中重度CD研究首次证实英夫利昔单抗可以有效诱导中重度活动性CD缓解治疗。Hanauer等报道英夫利昔单抗可以有效维持中重度活动性CD缓解治疗。1.1.2英夫利吾单抗与制剂治疗cd的临床反应结果见表2对94例伴瘘管形成大于3个月的瘘管性CD患者进行研究,治疗组4周时50%瘘管闭合,总闭合率为62%,对照组仅为26%;治疗组完全闭合率为46%,对照组为13%;2周起效可维持3个月,重复给药可延长疗效(每8周给药一次)。对306例成年人瘘管型CD的长期治疗研究发现,在持续并完全的瘘管愈合方面,英夫利昔单抗维持组明显优于对照组,并是其疗效的近2倍,疗效能长期维持至54周。54周时,持续有瘘管临床反应率英夫利昔单抗组46%,而安慰剂组仅为23%;仍有完全应答的比例,安慰组19%(19/98),而英夫利昔单抗治疗组却高达36%(33/91)。1.1.3英夫利吾单抗对慢性慢性uc者的影响来自Chey报道的在16例传统治疗无效的严重UC患者中应用英夫利昔单抗,14人(88%)使用英夫利昔单抗5mg/kg后反应良好,在临床症状、内镜及组织学上均有明显改变,症状缓解达4个月,其中4人至少维持7个月,有6人避免了结肠切除,多数患者可使激素减量。2001年,Sands报道11例激素治疗无效的重度顽固性活动性UC患者中单次予英夫利昔单抗治疗,2周后英夫利昔单抗组50%(4/8)有效,而安慰剂对照组的3例均无效(0/3)。此外,还有来自2个多中心临床3期随机、双盲、安慰剂对照、评估英夫利昔单抗对成年人UC的诱导和维持治疗效果的研究,肯定了英夫利昔单抗对UC的疗效,英夫利昔单抗用于其他治疗无反应的UC患者,可有效的改善临床症状,维持临床缓解。1.1.4英夫利吾单抗的使用情况2009年一项研究报道,对早期诊断的中重度CD人早期使用英夫利昔单抗,可有效促进黏膜愈合,2年内黏膜愈合后可维持3~4年而无需继续使用英夫利昔单抗。一项单中心经验分析研究也显示,CD患者接受了降阶梯治疗,其中97.0%在接受3次英夫利昔单抗治疗后达到临床缓解,1年后71.3%持续临床缓解,3年后51.5%持续缓解。降阶梯治疗后,72.1%的患者经内镜检查达到“黏膜愈合”。1.1.6英夫利吾单抗治疗对cd的临床疗效SONIC研究报告英夫利昔与硫唑嘌呤联合治疗组有更高比例的患者达到无激素缓解。2009年两项比利时的研究,其中一项结论表明,长期英夫利昔单抗治疗对维持CD临床缓解非常有效,并能降低住院率和手术率,显著改善预后。另一项研究结果亦显示长期维持英夫利昔单抗治疗可诱导CD受累粘膜愈合,改善长期预后,特别是减少对腹部大手术的需求。1.2英福利斯单抗治疗对ibd的副作用和安全性尽管很多研究均证实英夫利昔单抗对IBD患者有确切的疗效,但仍有部分患者治疗效果仍欠佳。1.2.1cd患者用药失应情况随机对照研究显示有10%~30%患者对抗TNF治疗起始即无应答,称之为“原发性失应答”;起始应答而随时间推移失应答者称之为“继发性失应答”。亦有研究得出CD患者中采用英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗12月后出现失应答的比率为23%~46%。也有一些研究显示,有些CD患者对一种生物制剂不耐受,经换用其他抗TNF制剂后可能获得治疗应答。有报道评价了阿达木单抗对英夫利昔单抗继发性失应答或不耐受患者的作用,结果显示阿达木单抗组有21%获得缓解,安慰剂组缓解率仅为7%,第4周有52%患者获得应答(安慰剂组34%,P<0.05)。1.2.2其他感染引起感染很多临床试验报道在接受英夫利昔单抗治疗的过程中,容易诱发机会性感染,如结核分支杆菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染及其它机会性感染,这些感染可导致各种各样的感染性疾病,如肺结核病、曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、念珠菌病、组织胞浆菌病、李斯特杆菌病、肺囊虫病、巴尔通氏菌感染、沙门菌病、败血症、诺卡氏菌感染、原虫感染、乙型肝炎再激活、耐甲氧西林葡萄球菌肝脓肿及结核性腹膜炎等,其中有些疾病可导致死亡。1.2.3血清病样反应英夫利昔单抗是一种杂交嵌合IgG1单克隆抗体。有研究报道在输注英夫利昔单抗的过程中会出现输液反应或过敏反应、延迟的过敏反应,且多数出现在输液过程中或输液后2h内,症状包括荨麻疹、呼吸困难和支气管痉挛、喉头水肿、咽部水肿和低血压。个别患者在使用1~14d后,出现血清病样反应,症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌肉痛、多关节痛、手及面部浮肿和吞咽困难。这可能主要与其结构中部分是鼠源性蛋白结构有关。1.2.4tnf-诱导的狼髓样综合征使用英夫利昔单抗可能会诱导自身抗体的形成。有研究称其为TNF-α介导的狼疮样综合征、SLE等。这可能与TNF-α介导细胞凋亡、B淋巴细胞的激活,从而导致抗体的增加等有关。1.2.6其他肝损害病例英夫利昔单抗临床试验中有观察到非常罕见的黄疸及非传染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征),还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。使用英夫利昔单抗的乙肝病毒携带者(即表面抗原阳性)有出现乙型肝炎再活化的情况、转氨酶升高、肝功能异常等。此外,还有诱发自身免疫性肝炎、急性溶细胞性肝炎、急性药物性肝损害、原发性胆汁性肝硬化等。一般认为,肝酶和胆红素的异常升高,高于正常值5倍时应停用英夫利昔单抗。1.2.7血卟啉在使用英夫利昔单抗的过程中,研究中出现不少全血细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少的报道。1.2.8皮肤小血管炎很多研究报道,使用英夫利昔单抗患者牛皮癣、多发性硬化症、皮肤环形肉芽肿、坏疽性脓皮病等发生的风险增高。皮肤小血管炎常有报道,但全身性血管,包括外周神经核肾脏的血管也不乏报道。另外,骨质疏松症的风险亦增加。2影响英福利单抗治疗效果的因素分析2.1患者临床疗效对比一项随机、双盲多中心研究表明英夫利昔单抗联用免疫抑制剂,其有效达到临床缓解并停用激素的比例和黏膜愈合率显著高于单用英夫利昔单抗组。该研究总共入组了508名未接受过免疫抑制剂或生物制剂治疗的中重度CD患者。随机分为英夫利昔治疗组(5mg/kg)、硫唑嘌呤治疗组(2.5mg/kg·d)及英夫利昔联合硫唑嘌呤组(剂量同上),给药到第30周,之后随访20周,观察26周时达到临床缓解并停用激素的比例和26周时粘膜愈合率。结果显示:在26周时,联合治疗组有56.8%的患者达到临床缓解且停用了激素,英夫利昔治疗组为44.4%,而硫唑嘌呤组为30%(两两之间存在显著性差异);在26周时,联合治疗组43.9%的患者达到了粘膜愈合,英夫利昔治疗组为30.1%,硫唑嘌呤组为16.5%(两两之间存在显著性差异)。2011年另一项荟萃分析研究也显示,英夫利昔单抗和免疫抑制剂联合治疗比单药治疗更能有效地地诱导、维持CD缓解,并且未增加不良事件。2.2英夫利吾单抗与环丙沙星抗的联合应用一项随机、双盲、安慰剂对照,评价英夫利昔单抗联合环丙沙星治疗肛周型CD的临床研究显示,联合英夫利昔单抗和环丙沙星比单用英夫利昔单抗更有效,有73%患者经18周联合治疗“瘘管应答”,而单独应用英夫利昔单抗仅为39%。2.3各组cd病人临床缓解率比较Fumihito等报道,英夫利昔单抗加上肠内营养治疗,CD病人临床缓解率明显高于未加肠内营养组(P=0.009),多变量分析结果提示肠内营养可能是防止疾病复发的唯一抑制因素。肠内营养可显著提高英夫利昔单抗的临床疗效。2.4血药浓度与英夫利吾单抗的关系2010年,Afif等进行的一项回顾性分析研究显示,测定155例患者的抗英夫利昔抗体(HACA)及英夫利昔单抗浓度(第4周或可检测的血清浓度>12mcg/ml为达到英夫利昔单抗治疗浓度,第4周或可检测的血清浓度<12mcg/ml则视为未达到治疗浓度)。在35例(23%)患者中检测到HACA,51例(33%)检测到达到治疗浓度的英夫利昔单抗。还有研究发现,英夫利昔单抗高水平血清药物浓度与长期临床应答维持相关,低水平血清药物浓度与潜在缺乏应答相关,抗英夫利昔单抗抗体的产生可能与英夫利昔单抗的低血药浓度有关。多伦多小组报道可测得英夫利昔单抗血清药物浓度患者具有较高的临床及内镜缓解率。2.5基线期crp对临床应答的影响CRP是一个与疾病活动相关的炎症指标。较高CRP水平患者对抗TNF治疗具有最佳应答反应。应用英夫利昔单抗治疗前基线期CRP>5mg/L患者较正常患者(46%)应答率高(76%,P=0.004)。在SONIC研究中,基线期CRP>8ml与临床应答相关。比利时卢纹队列研究显示,应用英夫利昔单抗后升高的CRP回归正常与良好预后相联系。具有较高CRP患者较正常或低水平者更易获得和维持应答反应。近期还有研究显示CRP是评价英夫利昔单抗治疗的CD患者疾病活动度的良好指标。2.6对tnf治疗孤立性肠道病变及无既往腹部手术史患者更易对抗TNF治疗应答。狭窄性病变患者应答率较低。基线期具有内镜下回结肠溃疡表现患者具有较好的应答。2.7患者的转染率许多研究显示抗TNF治疗对早期患者更加有效。关于阿达木单抗的CHARM研究表明病程短于2年患者缓解率为60%,而长期病程患者仅为40%(P<0.05)。规律治疗患者有更高的粘膜愈合率,减少住院率、手术率及改善生存质量。2.8患者年龄及性别背景最近一项研究显示,高龄因素是抗肿瘤坏死因子治疗IBD出现严重感染和死亡的独立危险因素,与年龄<65岁患者或未接受TNF抑制剂治疗的同龄患者相比,年龄>65岁、接受TNF抑制剂治疗的IBD患者,严重感染和死亡率更高。年轻患者有较好的应答和疗效。年轻大多数文献定义为发病年龄小于40岁。目前已明确吸烟对CD治疗有害。吸烟能加速CD的进展,加快瘘管和狭窄的形成,促进急性加重和激素的需求量,也能加快手术后诱导缓解的再手术率;而不吸烟患者对于CD患者接受生物治疗治疗显示有更好的应答,吸烟却与UC的低发作率有关,提示可能是UC的保护因素。3c的治疗作用英夫利昔单抗为抗TNF-α单抗,对中重度顽固性CD和伴瘘管形成者有良好的诱导缓解与维持作用,用于重症、顽固的UC也有良好的治疗作用以及能防止缓解后疾病的复发,减少激素的使用,降低手术率和住院率。其疗效显著,但也有部分病人出现失应答或不耐受及其他不良反应及安全性问题,故主张早期、有规律的维持及联用相关免疫调节剂等提高疗效。因此,寻找到使用英夫利昔单抗更特异性的指征及影响疗效的相关因素,如肠道菌群、人基因多态性等可能是将来课题研究的热点之一。1.1.5英夫利氏单抗对重度