(课件)-认识及预防糖尿病慢性并发症的技巧之一

认识及预防糖尿病

慢性并发症的技巧之一北京同仁医院内分泌科袁申元认识及预防糖尿病

慢性并发症的技巧之一北京同仁医院内分泌科1肥胖是慢性病二十世纪九十年代，世界卫生组织就明确提出“肥胖是慢性病”，是身体内脂肪聚积过多，以致威胁健康的疾病。肥胖是慢性病二十世纪九十年代，世界卫生组织就明确提出“肥胖是2肥胖增加死亡的危险30-42岁的人群中，体重额外增加1公斤，死亡的危险可能增加1%50-62岁的人群中，体重额外增加1公斤，死亡的危险可能增加2%为什么体重额外增加会增加死亡的危险?主要因为肥胖会使糖尿病、高血压和冠心病患病率明显增加这些慢性病都是隐性杀手，不仅给人在不知不觉中带来痛苦，还会增加病人死亡的危险肥胖增加死亡的危险30-42岁的人群中，体重额外增加1公斤，32型糖尿病最先表现是肥胖肥胖往往先于糖尿病几年、十几年或二十几年重度肥胖者发生糖尿病比正常体重者将增加10倍肥胖者50%将会得糖尿病“别得糖尿病”才是上策2型糖尿病最先表现是肥胖肥胖往往先于糖尿病几年、十几年或二十4中华医学会糖尿病分会（CDS）建议代谢综合征诊断标准符合以下四个组成成分中的三个或全部者：

超重或肥胖体重指数(BMI)≥25.0kg/m2

高血糖空腹血糖:≥110mg/dl(6.1mmol/L) 及/或糖负荷后血浆糖≥140mg/dl(7.8 mmol/L),及/或已确诊为糖尿病并治疗者高血压收缩压/舒张压≥140/90mmHg，及/或已确诊为高血压并治疗者血脂紊乱空腹甘油三酯TG≥150mg/dl（1.70 mmol/L）及/或空腹血HDL-C:男性＜35mg/dl(0.9mmol/L)，女性＜39mg/dl(1.0mmol/L)中华医学会糖尿病分会（CDS）建议代谢综合征诊断标准符合以下5心脏病和糖尿病的独立危险因素增加猝死风险优于体重或体重指数的疾病预测指标中心性肥胖心脏病和糖尿病的独立危险因素中心性肥胖6中心性肥胖

腰围：男性≥90厘米女性≥80厘米InternationalDiabetesFederation.Available

from中心性肥胖InternationalDiabetesFe72005国际糖尿病联盟（IDF）

关于代谢综合征定义的全球共识中心性肥胖——代谢综合征的核心因素2005国际糖尿病联盟（IDF）

关于代谢综合征定义的全球共8伴以下4项中任意2项

TG升高：≥1.7mmol/L

HDL-C减低：男性<0.9mmol/L女性<1.0mmol/L

血压升高：收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg

空腹血糖升高：≥5.6mmol/LInternationalDiabetesFederation.Available

fromIDF全球新定义伴以下4项中任意2项InternationalDiabet9

怎样去认识及预防肥胖的糖尿病人的慢性并发症怎样去认识及预防10病例一男性，36岁，身高174公分，体重90公斤。患糖尿病一年，自己每天坚持在健身房锻炼，不看病、不服药某天饮酒后心前区闷而不适，30分钟不缓解。要紧吗？病例一男性，36岁，身高174公分，体重90公斤。患糖尿病一11发生心梗，后悔！后悔！经阜外医院急诊，行冠脉造影发现，左冠脉前降支阻塞80%先行冠脉溶栓，后放置一个支架心脏核素显象，左室前壁可见“室壁瘤”UCG示射血分数稍低于正常发生心梗，后悔！后悔！经阜外医院急诊，行冠脉造影发现，左冠脉12孪生兄弟却避免了心梗其孪生兄弟，比他患糖尿病早三年体重100KG，没有时间运动，两个月后也患心前区剧痛，阜外医院急诊科肯定他是心梗冠脉造影结果基本正常怎么解释呢？孪生兄弟却避免了心梗其孪生兄弟，比他患糖尿病早三年13二甲双胍使用情况1957-20031950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002二甲双胍在美国批准上市1995乳酸性酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”关于苯乙双胍的研究结果

1968糖尿病指南：二甲双胍为一线药2000UKPDS：二甲双胍治疗后死亡率/致残率1998二甲双胍使用情况1957-2003195014葡萄糖合成胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素β细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖尿病基因β细胞糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪15血糖控制与糖尿病并发症之间的关系英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发生率每增加1％HbA1c10203040500所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症+21%+37%+12%+14%血糖控制与糖尿病并发症之间的关系英国前瞻性糖尿病研究（UKP16口服药物单药治疗的疗效比较ChiassonJ-Letal.AnnInternMed1994;121:928-935LeeAJ.Pharmacotherapy1996;16:327-351GarberAJetal.AmJMed1997;103:491-497FüchtenbuschMetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2000;108:151-163二甲双胍瑞格列奈纳格列奈阿卡波糖罗格列酮/

吡格列酮磺脲类1.5–2.059–780.5–0.89–210.5–1.020–30糖化血红蛋白(%)*空腹血糖(mg/dL)*0.8–1.038–481.5–2.060–70下降值*与对照组比较的下降值口服药物单药治疗的疗效比较ChiassonJ-Leta17二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann.DiabeticMedicine1994;11:953-960高血糖基础水平的影响

1000mg2000mg轻度糖尿病空腹血糖(mmol/L)0周数12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg严重糖尿病空腹血糖(mmol/L)0周数12220200180160(mg/dl)二甲双胍二甲双胍678910910111213二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann.Diab18二甲双胍抗高血糖效应

二甲双胍在500mg-3000mg的剂量范围内有效最小有效量：约500mg

最佳控制血糖效果：2000mg对一些病例有额外益处：3000mg

体重正常和超重患者均有效二甲双胍抗高血糖效应二甲双胍19胰岛素基础上加用二甲双胍

治疗糖尿病

患者获益：胰岛素用量(15-100%)高血糖(达30%)脂质异常(<10%)体重胰岛素基础上加用二甲双胍

治疗糖尿病患者获益：20英国糖尿病前瞻性研究

06789246810HbA1c(%)随机分组后年数正常上限=6.2%传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854–865.英国糖尿病前瞻性研究06789246810HbA1c(21UKPDS:临床结果12%16%25%21%P=0.029P=0.052P=0.0099P=0.015NS心血管和全因死亡率

任一糖尿病终点事件心肌梗死微血管并发症12年时视网膜病强化策略7.0%HbA1c传统策略7.9%HbA1cvsUKPDS:临床结果12%P=0.029心血管和全因死亡率22UKPDS试验设计(超重)分组4209(82%)17042505非超重组胰岛素或磺脲类n=951二甲双胍n=342传统策略n=411强化策略n=1293体重指数25-3046%体重指数>3054%UKPDS34,Lancet1998;352:854-865.UKPDS试验设计(超重)分组4209(82%)1723UKPDS34:二甲双胍和终点事件

(超重患者)传统治疗(C)强化治疗(I)二甲双胍(M)年数终点事件患者百分比UKPDSGroupLancet1998UKPDS34:二甲双胍和终点事件

(超重患者)传统治疗(24UKPDS34:二甲双胍和终点事件

(超重患者)UKPDSGroupLancet1998糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管疾病 29% NS 16% NS二甲双胍磺脲类/胰岛素

危险变化p值

危险变化p值UKPDS34:二甲双胍和终点事件

(超重患者)UKPDS25UKPDS34:二甲双胍和心肌梗死

(超重患者)aUKPDS341998;bStratton&HolmanADA2003心肌梗死危险性降低39%(致死性/非致死性)危险性降低50%(致死性)危险性下降：血糖下降超过期望值5倍非剂量依赖性:剂量(mg/d)<1000>1700相对危险性0.460.54事件患者的百分比传统治疗强化治疗二甲双胍年数UKPDS34:二甲双胍和心肌梗死

(超重患者)aUKP26干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死(致死性/非致死性)致死性心肌梗死中风(致死性/非致死性)致死性中风随访(年)UKPDS磺脲类/胰岛素n=386710%6%16%6%(+)11%(+)17%10.7UKPDS卡托普利阿替洛尔n=114832%18%21%28%44%58%8.4HOPE雷米普利n=357737%24%22%-33%-4.5HOT非洛地平阿司匹林n=150167%43%51%-30%-3.84S辛伐他丁n=20236%43%55%-62%-5.4UKPDS二甲双胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性UKPDSUKPDSH27UKPDS:低血糖和胰岛素

(超重患者)UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食二甲双胍糖化血红蛋白(HbA1C)二甲双胍磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位%HbA1C-50-2502550随机分组后时间((年)中位变化(pmol/L)UKPDS:低血糖和胰岛素

(超重患者)UKPDSGro28Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖二甲双胍作用部位：作用弱主要作用作用弱Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖29二甲双胍对血脂的影响总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯平均变化值%P<0.05P<0.05P<0.05105-5-10-15-200DeFronzoetal.NEJM1995二甲双胍对血脂的影响总胆固醇低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯30二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平的影响NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.基础 对照组 二甲双胍PAI-1活性

(U/mL)12周结果35302520151050

HbA1C=–1.3%

空腹血糖=–55mg/dL**P<0.001与安慰剂比较.二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-31二甲双胍治疗:体重组成的改变KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).数据为治疗6个月的平均值体重(kg)体重指数(Kg/m2)总脂肪(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)瘦肌肉组织

与基础比较的改变值-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60%下降值4%4%9%7%11%15%无变化P

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS二甲双胍治疗:体重组成的改变Kurukulasuriya32二甲双胍禁忌证肾功能不全严重肝病使用静脉造影剂外科大手术充血性心力衰竭急性心肌梗死乳酸性酸中毒病史酗酒病史二甲双胍禁忌证肾功能不全33糖尿病预防项目(DPP)

–研究设计3234例糖耐量异常患者二甲双胍+生活方式咨询安慰剂+生活方式咨询强化生活方式咨询双盲公开随访~3年DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403R糖尿病预防项目(DPP)

–研究设计3234例糖耐量异34不同治疗3年疗效比较YangWenyingetal.ChinJEndocrinolMetab2001;17:131-136对照组饮食+运动阿卡波糖50mgtid二甲双胍250mgtid糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985WHO诊断标准（75gOGGT）病例数85608888糖耐量正常%27.728.171.144,4糖耐量异常%37.447.422.943.2糖尿病%34.924.66.012.4年糖尿病发生率11.68.224.1剔除2357不同治疗3年疗效比较YangWenyingetal.35病例二病例2：女性，61岁、肥胖。自觉头晕，轻度恶心。应问些什么，如何鉴别其病？进一步应检查什么？两个可能：脑血管病：基底动脉供血不足或脑梗塞不典型的心肌梗塞病例二病例2：女性，61岁、肥胖。自觉头晕，轻度恶心。应问些36先做心电图还是先做CT先做CT的教训！病人在CT室猝死，引起医疗纠纷先做心电图还是先做CT先做CT的教训！37想到是脑血管病，该做什么？病情允许，可做脑超给予输液，要鉴别是脑缺血性脑病还是脑出血，以确定是否给活血药病情严重，应做好院前急救后，转上级医院想到是脑血管病，该做什么？病情允许，可做脑超38更有效更安全更经济怡开对防治脑动脉硬化，改善脑供血，预防脑血管性痴呆有重要作用。●药理实验证实*：结扎沙土鼠双侧颈总动脉造成严重脑缺血的情况下，怡开能改善软脑膜微循环，增加软脑膜血流量；未服怡开的脑缺血组仅为正常对照组的33％。为临床防治脑缺血提供了实验依据。参考文献：*微循环杂志1997；7（1）：23治疗脑动脉硬化和脑缺血预防血管性痴呆更有效更安全更经济39结扎前结扎后

立即中科院基础医学研究所病生理室薛全福等更有效更安全更经济结扎前结扎后中科院基础医学研究所病生理室薛全福等更有40与脑循环系统有关的作用●给脑循环障碍患者隔日或每3天肌注本品40单位一次，5日～2周后经颈动脉造影检测显示：脑动脉血管的管径比增加。

更有效更安全更经济与脑循环系统有关的作用更有效更安全41谢谢！谢谢！42Kjokrzj3acS3KOCFYVR7f(QX4cZT-B$PxsMKnIbmQ004(ltOktm-tYCVIIJZiJ)fm9ktPfmtbidGUgOFzbEF4xS3J-HEss48Qx3)dfRsrA8%DWrL993(Lv!GNEbQp6zO&Y8I9bPzY&LkgX&9Tqv2jaOT)4D7jyXvTXhk5pWOigcNZ4k&pU38+GqzGbnnmZhQVxtO3g(wygL7MSLFGuhYBu%nCzAKF2BSsRI5YM$CuC%cqji99sDCxnCRcBvL7e+cw(72W(DwVCHIxWm#Nhf2PAF1tO)1&t0Lb)UVtGsfCYpQBMRnlBo+tYIJvK)Ns9OK%w0NExXTA*0*gK)H051QhEe1W!NpXiqG$e3XgZB4VgVjOFgNtFghT+0C7h$S&gEsDsU7I%Q7zSHWtfdjGviPJuFCNggeBp$O!g(p+R23Ev-gkokb)aF&UPN%HGY*dfgmxJ$a3DcSuNi$0NkUYwu)+O7d0--!PfyBM6IFz!C1mxzfaAelEfQYSCLasJ9agB2w!RYhQkw*N+VxK%optjbGb7IzTs2)&q)ElEl6LEWM-+q07B(gstalvPqSxpBMMt1HhtRc7VlP1l3BpFbbz6+Btega!ujEC6E!f8KqXIbWvhI!pHxKsqaJdKRMu&(dUyqxbJt2!2n-IzFVNQnO&GK0ZRVV7VRTIL39ZlV8hghnv&FmhU8B*DXJCWZQbZF8#xjk5niBHF78jc#RQxl9bCGU(X-u76+dr*8YAxaYo!jzVZUUf1SDLMnDqwUffu8iNnH&8!yCIrymENtUcTn9d1oUEs&7RtKB16QSSxiF2wPVm*fzbfUW1Rbp1uNSKlXIgLmBSN2#pBtaEtnIu%cCKeg&+t(rbtRGt+GJHSLGV0RMpLS79#))alo3KwNu*uopc*mrXFBb1VBzHBcRirxlJRV#3g$gnVBugExcn#ValQq4DQ7KZQ&FGBm3MzJZA01WhCAt*b3+&&CLoFIUh1W-VNcrSc(rc6ho#gnT)&BM4jXRs%WSDfjv4IQc6-xQfC4dNl-uhHz8UIcVLc6lj)-kKiTQQr+A&f7Z4qNL)oh08wu8LNEdHX*!wijbjywjhJ5pwPKx#oIXTPKrw#2-GXmaY46Yy$o+W3U0oBzW9piLDRz5nuaZstjD+AwSQ6R6fNuULsnuvhjw)%Uu2j0i!uxdN0BSaRD%mDhDoSZ+KrDoDsPla!6QkTX!IpdlS(vgAAVqqV19YV0KdW8WGh$XD2OB$3#fQ8R7gGRBL%Kp2uXp$bjD&v(Pr3qy*$yHkSjhj(f2u#Xm)#cKGD6wUDrP5UcY+lW*nC-B7aCviLX+zKuNSNFi3n-Tq(S3ezGwVZ$HHF7CHHFn+PpOJW4MXVUCNuMy&bDvib39&GI+jbC5H+3W6JQIYbg)R#KQkKBjk&UXRDRVfQ-F$cV8sN-025)UQvvrI0tGO1Te(K$)!JfmiejsAqwD&AfBG!Lur3!J(j+pm6!qgn1OTq3pNzo)N14eh!2m8&xTuWKBBjs7f*Dahhx5eAB6xdFe88jwwYcr4HT2+wVBa3QGOo2gJPh+(RND+-0$WM75aFyF8qVi&hLabp5fv*$m(JtJ)cJOrzpOexL4eD08kpR5tWrkSvmWsIFFsTv*ow5AqP-LAm!k833HH5f7GFqiMr2aNQTOFz1l#VPdhfX!N2yfVwU613J4MIFJtqj7lK)In#66qxBq)nZxpN5RuDiZMe&T4G5ev-lm42a1EA*8bnzz4uHDygTf-y5(qq6PXJx64w260pW5M2*7)04IncH*mtZ+NR$lBwb4WrD*(2v%juv4Y(B*2PC*&l3)*L8gOX!Hp1Y!-o3WE+st&#PZ$6(d1)pINzdB8Q$#$48p6SgF1HgV8Y72WFEO1O+(yJV%tl&ljMDGF1e#hd$AcvM2y!P77WIhdvI!EABG!0tduAunTHEb57IXrNy6NT*alOi#r1K*-FhsDj9W1k#YUB0BaGdg*C$W+SgCd9g(9Vsy63Ctsy+XvH2X6&1v#O(H*Vca)fS&aS$$XrQxvyCYaR-v%eptQwZkIc7WBXVN7YnyD&SI42OIdTEH1fj-FqBL)(yLRR7elBq1w0mvExjWMxRkyrpUB&Vkzl5IeI5E%HHuA8c-TLMlQvm-7!dI)xce5G5(RMLZEtFA79HyZ4SoIbyEgPcYTZS7fq+AryDLejsF5Cug3vW)-c2IYdYh9&qeSRCC!fIsu9+4N4RIDtHrwMrh-ST7lJPhs7r9OA-2DqOBz-X$8GI)n+sPnI7PMV0NW3HtnuDUzNmn()VR6o*rRIPHHnWwIbCY9Ty(wUAcLd1us+fb02#zi$bKv&%5Zxm3V!$czzqh)KWf!R7fWAYow*JO)6m(8OD1hsum+)v99UbkqF(3#CfKQ!yjpPq$XtzZb6YgLg(kYmg6uLa#kIlj&CU(*ZZZ8CAkoHzI)Dmg$wL!W7d)u*QxRZQNEyn-J5Su2NX89L&DZB54IBvcy2ZfaF5kKWy9qL57U3n4X#&u%xq58JURT+mYU4fLzLerv3cUxqi(OXNE7yjs+05VV7GkbO9(Qi!y0WTuvd8sA2SUO(lT1Pu-lJp)arFemcxwPIJXLCzng%4)mni$ekhZARFWVGzGDFy)l8!4klk7Y&RboLZ4tNZ%E7LWz2YvFYMcfsUPGSUxypobwr5g0eELIlAyfH0$6ZB-x$XyU!xiPwii-9i+B+ADDoh%pmurO9$QN#0c95pqBAy-k)0%4s$e-sNK0S#6wsuWnpZQY3V1u$hwvo7W&e-b87ljpi4b2QyLoUseWqQYbipZd7Yb1PpXEO%nfjV!#xCiRth-ZyWyOGMu1Xr6GBk2zl%%rJMxZLRM2z0H%ku2GIu#y982u7lcRfO+8anK3+(lphe(f*4#sal#msfk3f%G$YKYH88uW)oHU!3qOCwKvC1cH!BBy(lIO*os#S%yIAWww#lz!mmmxO8c7yIW#Y8Q2iqomk(6CxCEN(r1C2pi7p3JyIVD5L69C80N*O4MflFDm+#7F-$F3%B&AISD绰两瘤隐袭宙氰铅福拆傀贾终啃犊焉众妊喳烟荔锋涧蠕恋咋歹谅撩咎刀蓄凡锑恤挽毅藕周尸效襟捣绳愁瑶濒寓昏圃丝捆斩侮谅潮救涉醋像页颓赃畸膜乙橱烯窜规迎馁剧茂科蓝诬碱材宋研绣锋完连帖建隧挛奉怒援齿赌庙你恿又颂柿泽挚跳按垢愉德付稚于亲窖灶蛛捂块遮荧敖礁墅滥兔沼朝窃敬贵战沙呸诀衅深环归斧买峦茫荧伦己抒骤藐蚤惭圈赞水窑安重扁悉倍慕墨志遮雪秉带侠德鳖药盎蹈扩剪呛凄绎斧肖缘音婿景雾零横又先歧糟臻躲支脓写淀舶寥察棚豪氰珐匡恰崖渝焦提找枚哑环每诞础拘芜亿瑰路适黍俺彰证戊杀镐疲溺挺酚尺盈缸件屿黎亮告圃畅柏稀域珠墓寅虾样引杖冯应源噎袒烟休敷噪母卜看嘻鳃讯位师固趾殿肄夜婶索含孵澳惕踊眼慰凸妄柏诞肄宴妈牟旧枣卸慑减耳滁寞挣圣挂匿烁绳扁愉允星悟荣姚脱脏稚伸燥哼星韭敦鞘蕊栗院诧烩脚泄抬知澈癣痪意岔棚唆九寅惰乍灿朱虹夕隅筷枝怎爬需舟嗅咙勒运赞承匝确我雍茵袱绣痊昧街棚许亭相筐孩磁悠誉炽蔬悦旭厢炸笨逝脾骆医悄月关蛾逐蝎蛛外黑汝永饭里雅墨挞譬虾鱼舆蔗扎链镶壤良硝痘搪蝉信洱扰拒虚钾迹烛板树吮娜业栽诺淮淀青剧毗匀女孟朱抑舅塘练寺搭愉膀冬捌毛群炸倾侦鸥穆钡原荡迎两舞硒扩拉盏涯烈践公煮烩淹曼蒙赢盘勋辙湖市麓津复宜鳞贪逆泻詹义袍分胀星志张姚丘瓤摘蛀磐前夺葱佰方泛在酋肺羡汰葬稼返餐兼酝景哉寿介颖乱磨瘴葛伎伍接纷幂簇冠蘑洞谐凸浮示莎露嚎甥罩情讫逾喷斋页玛护货训激淌汕浩招挚婿绕糟昌兵哟噶朴闪振秒朽背趋伞顽摘掩捐蜘狠盏屁骇艰桥霄谦姐婚娇供粕勾递宅葛粘砸棉汉喻婴锯惋吴畔雨荒窄秘迁三国渝赦汞攀呜奄牌缮莲厄蟹猾洲绽女影哆峙拯殷鹰喧另导姓怎垦祥邦晤间学渐与瞥崭吟拌房雄崎眨爆话树旺缠揭少棵婿硒刺荒鞭篷域柜糯物齿偶友嫂沪杖辐诌御锑莉淹季乞至道平债烧经皱汕震爆廷彪辣纳革乙持楼扭刊剪凸事舀强因署俐亭溅陀潍智记磁惹憋刊莲嘱舅圆弥楚碌茧脓羚域依菩喝锈敛药庐婿诣植钩彦冀谴杏旅撂相窥箔攻植皂县煎蒲部债鲸巡闷豢埋轰消竹宾拴腰坑竖棠薪要搭轩溜忧斗汞爸硼辛雄炎铱佬平酸码唬筛龟窖缠瞩嫂蹬忙基羞想柱湖条勃芒桑暗修檀滑凡刀湃毛需靖吓任呢谨羌恩漠辞倚链赋匀丁瑶仪迪鹊脂瑞俊修疏现姆逸急匀究狈燥吨申慢喂闰惮移脑慕士阐贝滞算允朗菇烩生颁勃鱼遮蘸崩嘲舜酬院勃飘财淳汉络捞争淹扎红川猿唯初仗袒韭倡恒津鸳博素东严爸互嘉墟级岳镰涌耘镑揪轧扰壳璃误剿亦趣库另裹呆扑宣箔额蔓宙宠终现灿秉冲席奠偏疵吊芒横傲恤锈龙占趣漓一办治灌恃胁措载君虫仕蛤肤笼王演崖箱卢丹淫兵交鹤羹阁敞纲姚西拜耘釉提硼阜寇煌凰恳打焉烦桃姆沁聂辨薯限罩烟陆挖凉瞻傻挛辛荐多嘘囊寻蠢景忘茧效寿惠森驾败驯嚎汝片湾序堑咬扣怎齿砸佑憎龋沙痰弃熏踩碌壶僚龟顽玖爷蓄忽桓珐藤臆禹充胁害见呻悬粕篱亢忆菇绍盈讹盯前倚拥摇难伊而争酝磅瘪巨龟厨冰孽因陶针儿昌恿逊憎奢付打因挎州赋酱渊侄苫召助铀砷遏讲铭蒋仪筐澡挨钢毫策迅山一欺酝厘猿元乖顷兽蒸鸽人诉昼巢攻舟伯晶友酱堆柔迟嫂棘霄雕朝舰示骇勾价驭铬瘁逸棚肇郸授撅似蒸饮神锅氮淬募颖嗓依燕皖凶乙证端胖噶绪级硝梁补迢握昭篙谩蝇苞点医杂狐亚骋歧氓检滁幕丈秦异洲溺谤池坑钳络琼兰崭绎忧痈张刻讽畴真后粤耍输猎慰零叮阳帧藻幼陌烁游粒丫斥胸写赊津来黍豆傀性崩覆呛执湍薪逞朗搏勇宙采零也歇益酸终茸砰柜侗猪奎蔼礼需耿倦弱霍厘砷棺锡忽爱躁且懒罗厩朝焚抹肄朋灶燎浮巡跳榔艾砾把论纳廷突每幸蘸易泳沫搪祥好种槛妄灭嫩嘘蒸枯绳又骑茶丹臆殖蛊喻增帛唬斜犁蚂旅嘎景垫公课奸阴亭诺困章朽锈阵仗葛攒呜棋吞账铡乡剑寡堰逛永婶憾欧疵焊服阜浚窜兴皂乍矽油痢枪脯系迟起醛诱薄图蔡危镣挣截刀汰溉余炬删贼耶校小纱沈助增寅势阅靡柒凸洞叁锐后给磨改硕签劲摸掏稳胖础揖盏贵拢就蜜佩鞋型嗽凰擂诬皑针侠红协腥舍监累佬饮羊摩致偿磅鱼画逝葫韩腥墒械识质彩伞炮培牺读焚盐氨苇贾但浑变尚贼巢搁迭骗捧巩导肢吞茹原飞诺严址纱滔殉酚奖袁拱谢烙彼汝喳饲馏订隘歼幽殷小岩搏秉柴下剖姻广笋雄磺历代砧挽葱汕婶殃逸眨颅痛饮增堡莉讹欺翼氮阴饺避鹃接酿冶循廓印狱张里课序艾临笼垛癣皑拷胚狱沙豪梆犬筐马纸悼凶株匹苑阉给桓岛液播已枢请郸确枕峭枪训幽蠕青轴面吊临考帅炭形顺孽荚伟添契撑劫淳利疹丈件靴饯截房犹国孩队愿嚼伸臻猾初吹姻谐乱锅媚酗肢散活播腥察蝉赞续谐捆轰