原研药与仿制药在临床应用的差异1

质量决定胜负原研药与仿制药在临床应用的差异MAPnumber:L.CN.GM.10.2013.1211概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异目录

全球面临不合理使用抗菌药物问题1.何礼贤，中华内科杂志.2009;48(5):353-3552.李兰娟，肖永红.中华临床感染病杂志.2012;5(4):197-200抗菌药物不合理应用的原因是多方面的，推动抗菌药物合

理应用依然是一个世界性难题1抗菌药物本身的特殊性2抗菌药物应用的广泛性2在抗菌药物管理严格而被誉为“买抗菌药物比买枪还难”的美国，仍约有半数的抗菌药物使用属于不合理用药合理用药需关注同类仿制药与原研药物使用

——同为氟喹酮类，却不同命运随着环丙沙星仿制药的上市，仿制药大量使用，导致大肠埃希菌耐药率上升趋势大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例报销仿制药时间(年)大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例JensenUS,et

al.J

AntimicrobChemother.2010;65:1286–1291.SurveysfromtheBelgianScientificInstituteforPublicHealthforS.pneumoniaefromcommunityisolates1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究

累积百分比(%)1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高最低抑菌浓度(MIC)

原研药物莫西沙星近10年仍保持对肺炎链球菌抗菌活性几乎未改变同为氟喹诺酮类药物的环丙沙星，由于其仿制品的广泛使用，显著增加致病菌的耐药性原研药与仿制药究竟有何差异？目录

概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异原研药物的研发是系统工程新药开发

JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250个进入临床前动物实验5个进入临床研究1个成为医药产品新药历时10－15年，花费约10-12亿美元美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场研发角度

原研新药开发过程原研药物的研发流程产品监督临床试验(人体)

临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段

产品注册时间(年)12-5个5-10个

约250个化合物约10,000个活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研药物从合成与筛选到临床，一般历时10~15年研发角度通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的活性药物同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度，及由此带来的安全性等问题以原研药物莫西沙星的制剂故事为例，阐述从辅料到活性成分的药物优化制剂道路然而这就意味着药物的研发已经结束，可直接应用于临床？原研药物需要考虑相关制剂问题研发角度莫西沙星®原研产品的故事需要的剂量首先：原研药莫西沙星®制定优化莫西沙星配方制剂的目标最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂能实现缓慢和控制释放的要求避免高浓度药物的治疗风险最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂最小化减少临床配置药物的过程即用型配方，预混配方允许合理的存储和时间至少三年的稳定性无菌、等渗性、基本没有致热源注射用药物的标准质量属性莫西沙星®的目标需求研发角度初次尝试：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一个配方1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化钠溶液中大多数国家(除美国外)，大剂量注射氯化钠优于5％等渗葡萄糖(尤其是在治疗糖尿病患者中)1995年，我们决定开发葡萄糖溶媒制剂，尽管莫西沙星并不需要被存储在冷却的条件下溶解度(mg/mL)目前观察到现象：等离子效应：盐酸莫西沙星的溶解度在0.9％NaCl溶液中显著下降，在冷藏的情况下会析出

研发角度不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制剂的问题1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖能更好地溶解于不含氯离子的制剂中

三年根本原因的调查和后续调查观察的结果：5%葡萄糖溶液中颗粒的形成不溶性微粒患者安全风险因素研发角度遭遇瓶颈：莫西沙星葡萄糖溶液稳定性不

佳，增加患者安全隐患第二代制剂的问题1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上导致堵塞1颗粒相关的突出风险是：

微循环障碍

血管阻塞

损伤各种器官2,3，特别是重病患者3,4

静脉炎

1.LehrHA,etal.AmJRespirCritCareMed2002;165(4):514-20.

2.PuntisJW,etal.ArchDisChild.1992;67(12):1475-7.3.TurcoSJ,etal.JAMA.1971;217(1):81-2.

4.OieS,etal.BiolPharmBull.2005;28(12):2268-70.正常血流血管堵塞研发角度遭遇瓶颈的原因：金属离子导致莫西沙星葡

萄糖溶液形成细颗粒第二代制剂的问题——相关质疑1998-1999年:葡萄糖制剂的安全性是潜在的临床挑战

金属离子浓度很难保证，多种因素导致沉淀(如杂质、金属离子、等张化剂)，

有关产品的安全引起关注观察的结果:不同供应商及同一供应商不同批次的葡萄糖中金属离子含量存在差异存在许多不同的金属离子的污染源：辅料、药物本身、设备以及包装材料研发角度最终方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制剂的问题–关注NaCl

等渗性

尽管其他等渗制剂也被授予相关的专利，基于风险决定，0.8%NaCl制剂被应用于市场FromBayerInternalReport30742:MoxifloxacinHCLIV-DrugDevelopmentReport(02/2001)观察的结果:氯化钠浓度降低至0.8％，400mg溶解于250mL，达到足够的溶解度1998-1999年:葡萄糖制剂：严重的粒子问题引发的NaCl制剂研究

研发角度最终方案的优点：莫西沙星®0.8%氯化钠

有良好的稳定性氯化钠配方初始亚可视颗粒数量8周后亚可视颗粒数量葡萄糖配方Dataonfile.40℃条件下贮存初始即存在较多的＞25μm的亚可视颗粒，数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性研发角度盐酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在较多的亚可视颗粒*，且数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性保存时间(40℃)970527-211/4对照组970527-211/6(加入100ppm杂质)970527-211/7(加入250ppm杂质)970527-211/8(加入500ppm杂质)970527-211/9(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.010.010.140.210.252周0.120.180.291.130.484周0.080.110.180.200.818周0.120.660.291.567.17保存时间(40℃)970527-211/13对照组970527-211/15(加入100ppm杂质)970527-211/16(加入250ppm杂质)970527-211/17(加入500ppm杂质)970527-211/18(加入1000ppm杂质)187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm开始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*＞25μmDataonfile.40℃贮存条件下的葡萄糖配方40℃贮存条件下的氯化钠配方本研究的目的在于评价有机杂质的含量在不同配方中对于亚可视颗粒形成的影响最终方案的优点：与葡萄糖配方相比，NaCl配方稳定性更佳研发角度莫西沙星®的制剂研发的艰辛历程对于制剂问题，药物研发公司进行了多种研发方法的探索期间相关优化制剂的工作比预期更困难为将糖尿病患者的治疗风险最小化，氯化钠优于葡萄糖分子特征导致了关于在存储条件对形成粒子问题的讨论不溶性微粒的形成被认为难以控制，因此即使葡萄糖和其他糖类或糖醇被授予等渗专利，但从未推向市场最终确定氯化钠溶剂的制剂被认为是对患者最安全的制剂选择盐酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方盐酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化钠配方(拜复乐®)盐酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化钠配方1994年1995年2001年研发角度原研药物优化制剂配方后的获益溶解度药物均一性含量稳定性安全性与仿制药的制剂相比，原研药物优化制剂配方后带来的优势研发角度与原研药相比，仿制药的溶解度时间更长原研药仿制药A-HP＜0.001P＜0.001P＜0.001以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8±5.94s,而仿制药的溶解时间为47.5±13.1–82.2±15.7s。约为原研药的2~4倍(P＜0.001)溶解时间(S)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研发角度与原研药相比，仿制药的颗粒均一性差原研药物仿制药A仿制药B仿制药C仿制药F仿制药H仿制药G仿制药D仿制药E电镜下(×1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研发角度形式片剂的规格(mg/tablet)实际含量(mg/tablet)含量(%)1Ciflox®Bayer(Germany)250248.299.32CiprofloxacinBiogaran(Island)250240.896.33CipfloxPacific(NewZealand)250249.399.74CiprocinRacha(Syria)250249.499.85SiproAsia(Syria)250231.992.86CeprozElsaad(Syria)250225.690.27CiprofloxacinMicroNova(India)250248.199.38CiprofloxacinFDC(India)250227.4919Medociprin250Medochemie(Cyprus)250239.295.7b10NeocipOkasa(India)250239.695.811CiprofloxacinBrown&Burk(India)500507.2101.412CiploxCipla(India)500487.297.413Medociprin500Medochemie(Cyprus)500479.595.914CuminolGedeonRichter(Romania)500536.4107.315CifranRanbaxy(India)500505.4101.116CiprinolKRKA(Slovenia)500481.796.3TrefiS,etal.JPharmBiomedAnal.2007Jul27;44(3):743-54.与原研药相比，仿制药的含量稳定性差研发角度

2012年新申报的ANDA申请共2095个(按受理号计，不包括辅料)。已有批准文号20个以上的药品，仍有1272个申请，占2012年全年ANDA申报量的60.7%；已有批准文号10个以内的ANDA申请仅占其总申报量的20.6%。此数据显示，仿制药重复研发、重复申报现象依然严重原研药物高度的研发要求Vs.

FDA降低对仿制药临床研究的要求，导致原研药物与仿制药的上市数量有极大差异2012年已有批准文号的仿制药ANDA申请*FDA批准新型创新抗菌药物.截止统计日期2011.2新型抗菌药物数量(个)*1983-871988-921993-971998-022003-07时间(年)BradSpellberg,ArchInternMed.2011June27;171(12):1080–10812008-11目前学者希望：截止到2020年研发10种新型抗菌药物？研发要求不同，导致仿制药上市数量不同研发角度仿制药生产商对研发的重视程度低多数仿制药生产商，减少研究和开发费用，以减少人力成本来降低产品的价格。因此，它们几乎没有相关药物的原始数据ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研发角度HellersteinJK.RandJEcon.1998Spring;29(1):108-36.仿制药物上市的持续壁垒1984年之前，仿制药物的管理也较为严格。任何公司希望能得到专利到期药物的上市权利，需经FDA批准进行与原研药物相同的药理和临床研究美国颁发的Waxman-Hatch法案降低FDA对仿制药物临床研究的要求1984年，美国颁发的Waxman-Hatch法案对仿制药物的研究要求主要包括药物成分、规格、包装、说明书、保质期的内容1984年，FDA降低仿制药物研发要求研发角度我国新版GMP认证2011年3月1日开始实施的新版GMP与国际标准接轨，与98年版GMP相比，新版GMP对制药企业在无菌药品部分、人员条件与要求、生产工艺的质量标准控制以及制药工业验证技术等方面，有了更为严格的要求新版GMP中改动最大的部分是无菌药品附录，其对于制剂生产企业的影响是非常巨大的。无菌药品附录的要求，将会促成国内制剂企业的整合——不能够在2013年12月底之前完成认证的企业将被淘汰、兼并。无菌药品附录对药品的无菌生产环境、无菌生产设备等方面，有了诸多具体的要求，所涉及的主要产品包括冻干粉针、生物制品、无菌粉针、部分小容量注射剂等。整体来看，无菌药品附录的要求主要分为药品无菌生产环境、药品无菌生产、药品灭菌三个方面。•ProductSupply–Basispräsentation•April2013Seite26目录

概述从研发角度分析原研药与仿制药的差异从药理学角度分析原研药与仿制药的差异仿制药与原研药的生物等效性与临床等效性的差异仿制药与原研药的药动学和抗菌活性的差异从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异原研药物和仿制药一样吗？

生物等效性

临床等效性生物等效性与临床等效性仿制药物一般仅进行生物等效性研究尽管在各国政策促进仿制药的使用，并建立不同的法律框架，但关于仿制药目前全球通行做法：首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究不需要做大规模的临床试验1.黄浪等.北方药学.2011;8(8):83-84.2.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013;2:1生物等效性与临床等效性

仿制药遵循的生物等效性原则1.Hauschkeetal.BioequivalenceStudiesinDrugDevelopment–MethodsandApplications,JohnWiley&SonsLtd.(UK),2007.2.BenetLZ:Understandingbioequivalencetesting.Transplant.Proc.31(