医学遗传学07基因变异的群体行为

07基因变异的群体行为

PopulationGenetics基因变异的群体行为

前言群体的遗传平衡影响遗传平衡的因素遗传负荷群体中的平衡多态现象前言

群体

是由一群可以相互婚配的个体组成基因变异是人类进化的基础,构成了群体中的个体多样性不同人种我国不同民族人群群体遗传学研究内容：研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律。第一节群体的遗传平衡

一、Hardy-Weinberg平衡律

在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定。在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因流，群体中的基因频率和基因型频率一代代保持不变。Hardy-Weinberg平衡律第一代的两个等位基因频率和基因型频率精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p²）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q²）Hardy-Weinberg平衡律第二代基因型频率AA(p²)Aa(2pq)aa(q²)AA(p²)AA×AA(p4)AA×Aa(2p³q)AA×aa(p²q²)Aa(2pq)Aa×AA(2p³q)Aa×Aa(4p²q²)Aaxaa(2pq³)aa(q²)aaxAA(p²q²)aaxAa(2pq³)aaxaa(q4)Hardy-Weinberg平衡律各种婚配的后代基因型分布婚配类型频率后代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p³q2p²q²4p²q²4pq³q4p42p³qp²q²2p³q2p²q²2p²q²2pq³p²q²2pq³q4Hardy-Weinberg平衡律表中结果显示：AA后代=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；aa后代=p²q²+2pq³+q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。FacotorsAffectingHardy-WeinbergEquilibriumRandommatingConstantmutationrateNoselectionNorendomfluctuationmigration二、Hardy-Weinberg平衡律的应用

——Hardy-Weinberg平衡的判定例1：某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，Aa／aA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人、Aa／aA为340人、aa为60人。

不同基因型频率的预期值和观察值基因型预期值观察值AA592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05X2检验：当p＞0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡。当p＜0.05时，表示预期值和观察值之间的差异有统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。例2：假设某一基因座的一对等位基因B和b，在1000人群体中，该基因型频率分布是：BB为600人、Bb/bB为320、bb为80人。基因型预期值观察值BB577.6(p2×1000)600Bb/bB364.8(2pq×1000)320aa57.6(q2

×1000)80X2=15.086p＜0.05经X2检验p＜0.05，该基因座随着BB纯合子的减少，Bb杂合子增加，该群体偏离了Hardy-Weinberg平衡。Hardy-Weinberg平衡律的应用

——Hardy-Weinberg平衡在遗传咨询中的用途

已知一个群体中某一性状的频率，就可以确定等位基因频率和杂合子频率。例如：一个AR遗传病在群体的发病率为1/10000，那么该群体的致病基因携带者的预期频率是多少？已知：q2=1/10000求：2pq？q=1/100p=99/1002pq=1/50例如：常染色体隐性遗传病囊性纤维化在欧洲白种人的发病率约1/2000，患者为突变基因的纯合子q2＝1/2000，则q=√1/2000=1/45=0.022，

p=1-1/45=44/45=0.978，杂合子即携带突变基因的个体2pq=2×44/45×1/45=1/23=0.043。AR发病率1/10000q2=1/10000q=1/100=0.01p=0.99Aa频率=2pq=1/50=0.02第二节影响遗传平衡的因素一、非随机婚配

随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。

选型婚配（assortativemating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率。近亲婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。

近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。亲缘系数*（coefficientofrelationship，r）是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。

不同亲属级别的亲缘系数亲属级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8近婚系数*：近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数（inbreedingcoefficient，F）

近婚系数估算（以常染色体上的某一基因座为例）同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，A1A3，A1A4，A2A3，A2A4各1/4。这一对子女如果近亲婚配，所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。同胞兄妹婚配中等位基因的传递S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率：4×（1/2）4=1/4。一级亲属间的近婚系数就是F=1/4

舅甥女（或姑侄）之间婚配S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。

舅甥女婚配中等位基因的传递如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16（右图）。三级属的近婚系数F=1/16。

表兄妹婚配中等位基因的传递

在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B1、C1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4×(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。二级表兄妹婚配中等位基因的传递在姨表兄妹婚配中，等位基因X1由P1经B1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。

姨表兄妹