高血压治疗的新进展-阿利吉仑

高血压治疗的新进展

上海交通大学附属第六人民医院心内科赵清内容重视危险分层改善糖尿病患者的预后，强化降压最获益——

ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI

——TRANSCEND优化联合降压治疗——ASSCOT、ACCOMPLISH独特的CCB——氨氯地平抗高血压新药研究进展——阿利吉仑高血压新定义

NewDefinitionofHypertension-美国高血压学会（ASH）年会，2005年5月，旧金山高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征，由许多病因所致，造成结构和功能方面的改变，形成心血管综合征。因此它的早期始于血压持续升高之前，逐渐发展至心脏、肾、脑、血管及其他器官损害，常带来残疾及早死。许多病例的血压升高可能是一种效应，而不是高血压的病因。“我们的新定义包括（有或无）危险因子、早期标志和靶器官损伤；更精确地反映了高血压造成的心血管系统和其他器官的生理异常。作为医生，孤立地据病人的高血压作出回应，只是对高血压的部份认识。现已了解，高血压者除了血压测量读数以外，还有许多可资测量的指数。”美国高血压学会（ASH）主席ThomasGiles2003ESH/ESC危险分层2003ESH/ESC2003年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关临床情况，定义为高度危险2007年指南中将心血管疾病和肾病明确定义为极高危险体现对伴随的心血管风险和肾脏疾病的重视性增强2005年中国高血压防治指南影响高血压患者预后的因素心血管危险因素靶器官损害糖尿病关联临床状况

收缩压和舒张压水平（1－3级）男性>55岁女性>65岁吸烟血脂紊乱（TC>5.7mmol/L,LDL-C>3.3mmol/L,HDL-C<1.0mmol/L）

早发心血管疾病家族史

(一级亲属，发病年龄<50岁)

腹型肥胖

(腹围男>85cm,女>80cm,或肥胖：BMI>18kg/m2C反应蛋白

1mg/dl

左心室肥厚（心电图：Sokolow-lyons>38mm;Cornell>2440mm*ms;超声心动图：LVMI男

125，女

110g/m2）

超声显示动脉壁增厚（颈动脉IMT

0.9mm或粥样硬化斑块)

血清肌酐轻微升高（男115-133，女107-124mol/L）

微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男

22女

31）空腹血浆葡萄糖>7.0mmol/L餐后血浆葡萄糖>11.0mmol/L

脑血管疾病：(缺血性脑卒中；脑出血；一过性脑缺血发作)

心血管疾病：(心肌梗死；心绞痛；冠脉血运重建；心力衰竭)

肾脏病变：糖尿病性肾脏病变；肾损害（肌酐升高男>133,女>124mol/L）；蛋白尿>300mg/24H肾功能衰竭，血肌酐浓度177mol/L）外周血管疾病视网膜病变：出血或渗出，乳头水肿ChinJhypervol12No.6483-486高血压的危险分层2005年中国高血压防治指南血压（mmHg）1级2级3级SBP140-159SBP160-179SBP180或DBP90-99或DBP100-109或DBP110I无其他危险因素低危中危高危II1-2个危险因素中危中危很高危III≥3个危险因素或器官损害或糖尿病高危高危很高危IV并存临床情况很高危很高危很高危其他危险因素和病史ChinJhypervol12No.6483-486高血压治疗策略－很高危和高危病人：必须立即开始对高血压及并存的危险因素和临床情况进行药物治疗。－中危病人：酌情由临床医生决定何时开始药物治疗。－低危病人：观察一段时间由临床医生决定何时开始药物治疗。改变生活方式：所有病人，包括需予以药物治疗的病人均应改变生活方式

ChinJhypervol12No.6483-486内容重视危险分层改善糖尿病患者的预后，强化降压最获益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI

——TRANSCEND优化联合降压治疗——ASSCOT、ACCOMPLISH独特的CCB——氨氯地平抗高血压新药研究进展——阿利吉仑Diabetes&CVD美国每年有284000糖尿病患者死亡，其中65%死于心血管病Question:

在降低CVD事件方面哪种控制危险因素的策略更具价值？

－Glycemia(inparticular)

Lipids(HDL-C/TG)

SystolicBloodPressureRegistrationRandomisationPerindopril-indapamidecombination+IntensiveglucosecontrolPerindopril-indapamidecombination+StandardglucosecontrolPlacebo+IntensiveglucosecontrolPlacebo+StandardglucosecontrolEndoffollow-up(4-5years)Studydesign

Bloodglucoseloweringintervention6-weekrun-inphaseonactiveperindoprilandindapamide全球20个国家215个协作单位参加研究随机11140例（其中我国随机3293例）ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40其中32%的患者有大血管疾病史10%有微血管疾病史BloodpressurereductionΔ2.2mmHg

(95%CI2.0-2.4);p<0.001Δ

5.6mmHg

(95%CI5.2-6.0);p<0.001DiastolicSystolicPlaceboPerindopril-IndapamideMeanBloodPressure(mmHg)65758595105115125135145155165Follow-up(Months)R6121824303642485460140.3mmHg134.7mmHgAverageBPduringfollow-up77.0mmHg74.8mmHgBP=145/81mmHg@baselineLancet2007;370:829-4011140例2型糖尿病患者ADVANCE:心血管和非心血管死亡率CardiovascularFollow-up(months)6121824303642485460常规治疗常规治疗+Perindopril-indapamideNon-cardiovascularFollow-up(months)6121824303642485460Relativeriskreduction18%;p=0.027Relativeriskreduction8%;p=0.415%5%Cumulativeincidence(%)常规治疗

常规治疗+Perindopril-indapamide

ADVANCE研究的启迪糖尿病是血管病，不仅要积极进行降糖治疗，更要积极地进行降压治疗，因为积极降压获益更多对伴或不伴高血压的糖尿病患者均有益；应该扩展到对正常血压的糖尿病患者进行降压治疗强化组70%患者采用达美康缓释片4片治疗，平均剂量3.2片2008年6月6日第68届ADA年会宣布

ADVANCE降糖分支研究结果强化降糖方案可显著减少微血管病变事件，但不减少大血管事件第68届ADA年会（2008.6.6）StandardIntensive

A1Cgoal <6%<7.5%10,000SubjectsWithType2DiabetesDouble2

2DesignLipidtrial:

StatinforLDLforallpatients,thenrandomizetofenofibrateorplacebo.NHLBIandACCORDStudyWebsites.

Availableat:/public/purpose.cfm.ActiontoControlCardiovascular

RiskinDiabetes(ACCORD)

Systolic<120mmHg<140mmHg积极降糖治疗的部分提前中止

计划为期5.6年，但平均进行3.5年积极降糖组死亡257例，标准降糖组死亡203例，即死亡危险增加22%积极降糖组与标准降糖组相比，心血管死亡多41例，心血管死亡率高35%强化组死亡率较高的原因仍不清楚,但与低血糖或任何药物单用/联用无关ACCORDBP分支研究预计2009年6月结束2008年6月12日发表

‘ACCORD’提供了重要的证据。它有助于我们在治疗指南中，对发生过一次MI或脑卒中，或另有≥2种心血管危险因子的成年2型糖尿病人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖降低至近乎正常，似过于危险。”NHLBI所长ElizabethGNabel美国糖尿病学会(ADA)声明VADT研究未发现强化降糖降低高危糖尿病患者的心血管事件发生和死亡率。大多数患者仍应按照指南规定的HbA1c<7%为降糖目标,同时强调个体化设定治疗靶标为什么降压获得的益处要大于降糖

大多数糖尿病患者的死因为心血管疾病，而高血压是归因度最大的危险因素在轻度高血糖状态下，是HbA1c与心肌梗死关系最密切的阶段；在血糖中度升高时，心梗发生的风险相对趋缓；严重高血糖时，心梗的发生并不随HbA1c的变化而变化

若在早期糖尿病甚至IGT阶段时，及时干预餐后血糖，可能获得更显著的心血管收益内容重视危险分层改善糖尿病患者的预后，强化降压最获益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND优化联合降压治疗——ASSCOT、ACCOMPLISH独特的CCB——氨氯地平抗高血压新药研究进展——阿利吉仑ONTARGET试验计划TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.

研究设计*†*计划例数。实际=25,620†

计划例数。实际=5,926筛查随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000）†第6周随访第6周随访每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰剂安慰剂替米沙坦

80mg／日

+

安慰剂替米沙坦

80mg／日

替米沙坦

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日TRANSCEND®研究

旨在观察在目前已知最佳的标准治疗方案基础上，对ACEI不耐受的患者应用美卡素能否使CV高危患者临床长期获益观察心脑血管事件的一级终点:心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院二级终点心血管死亡、心肌梗死、脑卒中

29届ESC，德国慕尼黑

TRANSCEND®研究一级终点事件替米沙坦组发生465例（15.7%），安慰剂组发生504例（17.0%）（HR0.92，95%CI:0.81~1.05，p=0.216）二级终点事件替米沙坦组发生384例，安慰剂组发生440例（RR0.92，95%CI:0.85～0.99），减少13%(p=0.048）“替米沙坦不能减少心衰住院这一结果，使人迷惑不解”（会议主持TeoKoon)29届ESC，德国慕尼黑

TRANSCEND®：其他二级终点结论“对于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性较安慰剂更好。但是替米沙坦在降低主要终点事件——心血管死亡、心肌梗死、卒中，包括因心衰住院，与安慰剂组无显著差别。替米沙坦轻微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点。”publishedonline-August31st,2008EditorialComments评论虽然，因数据有限无法得出定论，但是ARB似乎比ACEI的临床证据更少，因此，对于降低心血管高危患者血管事件，ACEI仍然是首选的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。内容重视危险分层改善糖尿病患者的预后，强化降压最获益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND优化联合降压治疗——ASSCOT、ACCOMPLISH独特的CCB——氨氯地平抗高血压新药研究进展——阿利吉仑ONTARGET研究的临床提示意义ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案以及心血管高危人群二级预防方案ONTARGET那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？20082005第一个严格意义上的

降压联合方案的大规模研究:

欧洲最大的高血压研究ASCOT治疗方案的血压目标值<140/90mmHg

或糖尿病病人<130/80mmHg络活喜5-10mg阿替洛尔50-100mg培哚普利4-8mg苄氟噻嗪1.25-2.5mg多沙唑嗪GITS4-8mgaddaddadd其他可添加药物,如,moxonidine/spironolactoneadd主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病19,257名高血压患者PROBE设计ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔

苄氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT:络活喜基础治疗组全面胜出(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.ACCOMPLIS

研究

(AvoidingCardiovascularEvents

throughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)传统的高血压研究:以单药治疗起始,逐渐加药以致血压达标ACCOMPLISH:起始就用联合降压方案治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压患者的CVD发生率和死亡率的临床试验ACCOMPLISH:研究设计

JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+

benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+

benazepril40mgAmlodipine10+

benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency基线控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始为联合治疗的控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)氨氯地平/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001随访30月时对照组为<140/90mmHg血压结果–是目前所有研究中血压

控制率最高的DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#0.51.02.0首要终点的分析复合CV死亡率/发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术猝死心脏复苏成功Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)氨氯地平/ACEI更好ACEI/HCTZ更好0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)中期数据Mar08首要及次要终点复合CV死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV终点事件

(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)

0.51.02.0Favors氨氯地平/ACEIFavorsACEI/HCTZ中期数据Mar08讨论0.7mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势，是否因络活喜而更多获益!!ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB均是氨氯地平络活喜，是否其他CCB也有类似作用？ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB均是氨氯地平，是否其他CCB也有类似作用？内容重视危险分层改善糖尿病患者的预后，强化降压最获益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND优化联合降压治疗——ASSCOT、ACCOMPLISH独特的CCB——氨氯地平抗高血压新药研究进展——阿利吉仑Hypertension杂志2006年9月刊最新荟萃分析：降低脑卒中，络活喜显著优于其他降压药物40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.Hypertension杂志2006年9月刊最新荟萃分析：降低冠心病事件，络活喜显著优于ARB和安慰剂31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂JournalofHypertension2007,25:1105–1187.CCB拥有最多的联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标苯磺酸氨氯地平临床循证结论以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在预防脑卒中和心肌梗死方面优势显著苯磺酸氨氯地平临床用于中国专家建议书最新进展：

关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷主要的Ca2+通道亚型L-型N-型P/Q-型T-型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.根据药理学和生物学特性，Ca2+通道主要包括下列亚型络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道络活喜同时阻断L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放抑制N-型Ca2+通道的临床收益：心血管收益比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB络活喜西尼地平单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535升高1.6次/分P<0.05络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，未增加心率络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室肥厚治疗6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善治疗后较基线左室重量指数的变化(g/m2)络活喜(n=15)硝苯地平控释片(n=15)****P=NSvs.基线**p<0.01vs.基线治疗前治疗后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室舒张功能治疗6个月后，络活喜显著增加E/A比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善络活喜(n=15)硝苯地平控释片(n=15)*P=NSvs.基线**p<0.01vs.基线治疗后E/A比值的变化***E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，E/A<1提示左室舒张功能障碍治疗前治疗后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535研究观点&结论络活喜等CCB改善左室肥厚和舒张功能是得益于：通过阻断N-型Ca2+通道，从而抑制交感神经活性。1“硝苯地平控释片未能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏N-型Ca2+通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增强。”2“所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍的高血压患者，应当选择能够阻断N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地平。”结论ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型N-型Ca2+通道：

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+