2型糖尿病的病因解析

2型糖尿病的病因解析2型糖尿病的发病病因现在尚不清晰，有关其理论有多个。2型糖尿病的病因是胰岛素抵抗。当认真理解胰岛素抵抗后就会发现其它2型糖尿病病因都是胰岛素抵抗引发的，并不是2型糖尿病的独立病因。只要把胰岛素抵抗与其它认为的2型糖尿病病因的关系搞清晰。外周组织葡萄糖摄取减少是引发胰岛素抵抗的启动和核心因素，其它如β细胞功效衰退分泌不出胰岛素、超重和肥胖、α细胞胰高血糖素分泌增加、肝糖生成及输出增加、肝胰岛素抵抗、肾糖阀提高排糖时的血糖浓度等等，都是由于这个启动和核心因素引发的。标签：胰岛素抵抗；抵的力量；抗的力量1高血糖与并发症之间不是因果关系，是伴生关系胰岛素抵抗是2型糖尿病理论中最重要的概念。胰岛素达成细胞并促使细胞吸取消耗葡萄糖的动力就是胰岛素抵抗中抵的力量，细胞有选择性地吸取葡萄糖而形成的对葡萄糖吸取的阻力就是胰岛素抵抗中抗的力量。胰岛素抵抗在体内始终是存在的，并不是患有糖尿病的人才会有胰岛素抵抗[1-2]。胰岛素抵抗是“抵”和“抗”两个方面的对立和统一。“抵”和“抗”的统一体现在胰岛素抵抗的平衡。胰岛素抵抗平衡的原则是单位时间内细胞对葡萄糖的吸取量（AFG）要符合人体的生理原则，不能减少或断流。人体胰岛素抵抗中抗的力量的增加，就会规定胰岛素抵抗中抵的力量也要增加，这样胰岛素抵抗才干达成平衡。没有并发症的糖尿病阶段的胰岛素抵抗特点就是胰岛素抵抗中抵的力量有能力随着胰岛素抵抗中抗的力量的增加而增加，让胰岛素抵抗处在平衡状态；糖尿病并发症阶段的胰岛素抵抗特点是胰岛素抵抗中抵的力量没有能力随着胰岛素抵抗中抗的力量的增加而增加，胰岛素抵抗失去平衡，使细胞单位时间内对葡萄糖的吸取量（AFG）减少或断流。胰岛素抵抗中抵的力量的增加涉及血糖的升高、胰岛素含量的增加、饮食的增加、血压的增加，也就是血糖的增加有助于抵的力量的增加。胰岛素抵抗也能够说成是葡萄糖抵抗。降血糖不仅不利于胰岛素抵抗中抵的力量的增加，反而会减少抵的力量，对糖尿病患者有害。重新定义胰岛素抵抗后，能够看出高血糖是人体对胰岛素抵抗中抗的力量增加的一种补救，而并非是一种疾病。只有胰岛素抵抗发展到抵的力量没有能力随着抗的力量的增加而增加，细胞对葡萄糖的吸取消耗流量AFG减少或断流时，出现并发症才是疾病。即糖尿病不可怕，可怕的是并发症。2β细胞功效衰退与胰岛素抵抗的关系熊富林[1-2]有关研究中讲述了3个观点：①胰岛素抵抗中“抵”和“抗”双方力量的对比能较好地理解2型糖尿病的病因；②胰岛素抵抗贯穿着糖尿病的发生发展和最后终止；③2型糖尿病β细胞功效衰退分泌不出胰岛素是一种假象，其实质是胰岛素平稳血糖的作用受限，同时胰岛素抵抗中抗的力量的增加，有取代胰岛素平稳血糖的作用，使这种受限越来越严重，并越来越限制胰岛素的分泌量。这样胰岛素抵抗中抗的力量的增加就是引发胰岛素分泌减少的因素。要理解β细胞功效衰退与胰岛素抵抗的关系就必须理解胰岛素的服务作用与胰岛素的重要作用的关系[2-3]，理解胰岛素服务作用与胰岛素重要作用对胰岛素需求的矛盾。在临床上，磺脲类和格列奈类药品能增进胰岛素分泌，按理能解决β细胞功效衰退分泌不出胰岛素的问题，但糖尿病为什么还是世界难题？其因素就是β细胞功效并没有衰退，而是胰岛素平稳血糖的作用（胰岛素的服务作用[1-2]）不需要那么多的胰岛素，使β细胞功效处在一种休眠状态。平稳血糖的意思是减少血糖浓度最大值与最小值的差值。空腹血糖受损就是抬高血糖浓度的最小值，这样血糖的最大值与血糖的最小值的差值就会变小，即起到平稳血糖的作用。血糖平稳的极限就是血糖的最大值与血糖的最小值的差值不能等于零[1-2]。在杨茜[4]等有关研究中提到了两种最新的糖尿病定义“当胰岛β细胞局限性以克服继发于肥胖的胰岛素敏感性减少时，糖尿病就会发生”；“当胰岛β细胞局限性以克服继发于能量摄入过多造成的肝脏胰岛素敏感性减少时，糖尿病就会发生”。这两个定义都是但愿胰岛β细胞无限量地分泌胰岛素来克服胰岛素敏感性的减少。事实上，胰岛素的分泌量会随着胰岛素抵抗中抗的力量的增加而减少，而不会随着胰岛素敏感性减少而增加。胰岛素敏感性越低，阐明胰岛素抵抗中抗的力量越大。抗的力量越大对血糖浓度的平稳也就越大，这样胰岛素服务作用所需要的胰岛素限量就会越小。胰岛素促敏剂中噻唑烷二酮类衍生物的第一药品是曲格列酮，但由于曲格列酮的肝脏毒性，美国早在3月21日起，就决定将其撤出美国市场。促敏剂的特点是不仅促了外周组织的胰岛素敏感性，也同样促了肝组织的胰岛素敏感性。胰岛素的服务作用也就是胰岛素平稳血糖的作用所受的限制，重要是与肝组织与外周组织对胰岛素敏感性的差别有关的，而与胰岛素的敏感性大小关系不大。如果能造出一种只会增加外周组织对胰岛素的敏感性，而不会增加肝组织的胰岛素敏感性的胰岛素增敏剂，那就能解决2型糖尿病的根本问题。3超重和肥胖与胰岛素抵抗的关系“超重和肥胖是2型糖尿病的重要致病因素”[4]的观点是错误的。超重和肥胖与2型糖尿病之间是伴生关系，而不是因果关系[5]。与2型糖尿病有关的超重和肥胖的起因、2型糖尿病的起因都是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗中抗的力量的增加是在体内局部组织机构内进行的，而不是整身进行的，但胰岛素抵抗中抵的力量的增加是全身性的。局部性的抗的力量的增加引发全局性的抵的力量的增加，这样就会造成抗的力量没有增加的组织能量供应过剩而产生肥胖[5]。由于没有搞清晰2型糖尿病的病因，也对肥胖的因素搞不清，这样超重和肥胖与2型糖尿病的关系就让当代医学感到困扰不解[4]。从熊富林[5]等研究中将肥胖和2型糖尿病的关系理论解释肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病三者之间的关系，什么“降糖治疗悖论”[4]就容易搞明白。目迈进行的降血糖有两大类：第一类降血糖[7]即胰岛素的重要作用[6-7]通过重要通道降血糖；第二類降血糖[7]即胰岛素的服务作用通过血糖的服务通道平稳血糖。肥胖与全部其它糖尿病并发症的治疗方向是相反的：人体肥胖的部位要减少细胞对葡萄糖的吸取流量（AFG），而有并发症的部位要增加AFG。罗格列酮是胰岛素增敏剂，除能增加胰岛素的服务作用（即第二类降血糖）外，还能增加胰岛素的重要作用（即能增加第一类降血糖作用），而二甲双胍和格列本脲只能进行第二类降血糖，不能进行第一类降血糖。因此，“单药治疗状况下，相比于二甲双胍和格列本脲，罗格列酮在4年的时间里能够更加好地控制患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，胰岛素抵抗也明显改善，但同时也明显增加了患者的体重”[4]的研究成果就不难解释。胰岛素抵抗中抵的力量与血糖浓度和胰岛素含量成正比关系，也就当没有增加抗的力量的组织，在高血糖和高胰岛素含量的状况下，一定会肥胖起来。肥胖与2型糖尿病的治疗在同一种层面上，也就是消减局部组织的胰岛素抵抗中抗的力量。致于“高热量的摄入可能是肥胖与T2DM的共同来源”[4]的说法是站不住脚的。高热量的摄入对肥胖有增进作用，但肥胖的起因并不是高热量的摄入。由于胰岛素抵抗中局部的抗的力量的增加，规定人体胰岛素抵抗中全局性的抵的力量也必须增加，相称于人体对于营养的贮藏原则需要变化。致于“肝糖输出量增加是血糖升高的重要因素”[4]的結论是不精确的。血糖升高的因素是由于血糖的服务通道[6，8]根椐血糖的重要通道的需要而提高的。血糖的正向转折点[8]对应的血糖浓度和胰岛素含量升高时，空腹血糖就会高起来。肝糖在血糖浓度相对高位时输出葡萄糖才是血糖升高的因素，而不是“肝糖输出量增加是血糖升高的重要因素[4]”。肝糖在血糖浓度相对高位时输出葡萄糖的因素就是胰岛素抵抗中抗的力量的增加。“在实际临床工作中，许多肥胖患者并没有T2DM，T2DM患者中也有体重正常者”[4]。当患者体内的胰岛素抵抗中抗的力量比较均匀地发展时，抵的力量的增加就不会让某些组织肥胖起来。这就是T2DM患者中也有体重正常者的因素。有些肥胖者没有2型糖尿病是由于胰岛素抵抗中抵的力量的增加是由于胰岛素含量的增加而形成的，而不是由于血糖浓度的增加而形成的。有些2型糖尿病患者开始患病时肥胖，但随着病程的加长，会变得越来越瘦。这是由于胰岛素抵抗中的抗的力量由原来的局部性，慢慢变成全部性，人体就从原来的肥胖变成瘦。要解决肥胖和2型糖尿病，就是要解决胰岛素抵抗中局部存在的抗的力量的增加。与2型糖尿病有关的肥胖因素和2型糖尿病的病因相似，都是胰岛素抵抗中抗的力量在增加。所不同的是肥胖能够由局部的胰岛素抵抗中抗的力量增加引发全局性的抵的力量的增加而形成（与糖尿病有关的肥胖），也能够是抵的力量本身的增加而形成（与糖尿病无关的肥胖）。细胞对葡萄糖的吸取流量AFG过大就会产生肥胖，过少就会出现并发症。4α细胞胰高血糖素分泌增加与胰岛素抵抗的关系普通认为胰高血糖素与胰岛素的作用相反，一种是升高血糖，一种是减少血糖，但这种认识是不精确的。胰岛素在体内的作用分成重要作用和服务作用[3]。重要作用是从血糖的重要通道上消耗血糖，而服务作用是从血糖的服务通道上平稳血糖。胰岛素的服务作用是抬高空腹血糖，减少餐后血糖。胰高血糖素含有很强的增进肝糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高，其作用也是在血糖的服务通道上进行，并与胰岛素的服务作用相匹配。胰岛素的服务作用与胰高血糖素的作用都是平稳和提高血糖平均浓度。血糖减少时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，则胰高血糖素分泌减少。当代医学在研究内分泌激素时，搞不清激素之间是怎么影响的。事实上，内分泌激素，象胰高血糖素、胰岛素，只要分泌器官正常，都是受到体外营养供应多少的剌激。葡萄糖对机体的供应就是由细胞对葡萄糖的吸取流量（单位时间内细胞吸取葡萄糖的量）AFG来决定，AFG减少就阐明葡萄糖供应减少，AFG增加就阐明葡萄糖供应增加。正常健康人的状况是血糖浓度增加会引发对应的AFG的增加，但2型糖尿病病人的血糖增加，不一定会引发与健康人对应的AFG的增加。当AFG不能达成人体需要时，血糖就会升高，胰岛素含量就会升高。把血糖浓度当作是电压V，把细胞对葡萄糖的吸取流量当作是电流I，把胰岛素抵抗中抗的力量当作是电阻R。则I=V/R若要保持I不变，当胰岛素抵抗中抗的力量R增加时，血糖浓度V就必须增加。α细胞胰高血糖素分泌增加的动力在于V要增加，V要增加在于R在增加。这样α细胞胰高血糖素分泌增加的因素就是胰岛素抵抗中抗的力量在增加。血糖浓度、胰岛素含量、胰岛素抵抗中抗的力量、胰岛素抵抗中抵的力量、细胞对葡萄糖的吸取流量（单位时间内细胞吸取葡萄糖的量）AFG五者的关系就相称一种电路中的电压、移动正电子、电阻、功率、电流的关系。所不同的是人体的电路是要保持AFG不要变小或断流，其它参数都必须围绕这个AFG不要减少或断流而作出调节。当胰岛素抵抗中抗的力量R增加时，要保持AFG不变，其它几个参数就要作出对应变化。其它参数作出变化的过程就是内分泌激素紊乱的过程。在血糖浓度、胰岛素含量、胰岛素抵抗中抗的力量、胰岛素抵抗中抵的力量、细胞对葡萄糖的吸取流量（单位时间内细胞吸取葡萄糖的量）AFG这些参数中，最重要的是AFG。由于人体能量的供应是由AFG来决定的，而不是由血糖来决定。血糖只是平稳AFG的一种方面，并不是唯一的一种方面。平稳AFG，除血糖平稳外，还需要胰岛素含量、胰岛素抵抗中抗的力量、胰岛素抵抗中抵的力量的配合。α细胞胰高血糖素分泌增加的动力就是血糖在平稳AFG的过程中需要增加的因素，而不是高血糖是由于α细胞胰高血糖素分泌增加而引发的。人体高血糖的需要才引发α细胞胰高血糖素分泌增加，而不是α细胞胰高血糖素分泌增加要去引发高血糖。5肝糖生成及输出增加与胰岛素抵抗的关系肝糖生成和输出增加就是在血糖的服务通道[3，8]上，胰岛素的服务作用[3，8]在加强。胰岛素的服务作用就是平稳血糖的作用。血糖高时，胰岛素含量也高，通过肝吸取葡萄糖，形成肝糖原，并减少血糖浓度。血糖低时，胰岛素含量也低，肝糖原分解出葡萄糖进入血液，抬高低血糖。血糖的服务通道是葡萄糖有来有往的通道，血糖的重要通道是葡萄糖消耗的通道。我们考察一种水系，主干线就相称于血糖的重要通道，与主干线相连的湖泊就相称于肝糖原。湖泊与主干线相连的通道就是服务通道。湖泊就是一种缓冲器。没有这个缓冲器，就会造成雨季时主干线上的水位过高，旱季时主干线上断流。有了这个缓冲器，就能够平稳主干线上的水位。如果主干线上的堵塞加大，也就是胰岛素抵抗中抗的力量在增加，主干线上的水位就会提高，湖泊的水位也会增加，这样相称于肝糖原的生成也就增加了；湖泊会在主干线上水位相对较高时向主干线输出水，并使旱季时主干线上的水位较高（即空腹血糖受损）。肝糖原生成的增加是由于胰岛素抵抗中抗的力量增加引发的，就好象水系中的湖泊在主干线上水流不畅时会增加水位是一种道理。自然界的水系是靠重力的作用来启动的，而人体的血液流动是靠细胞要有一种符合吸取葡萄糖流量原则的规定来进行的。血糖浓度与细胞对葡萄糖的吸取流量AFG是两个不同的概念，不能认为血糖高了，就会对细胞的能量供应提高。细胞的能量供应重要是决定于细胞对葡萄糖的吸取流量AFG。在血糖浓度与细胞对葡萄糖的吸取流量AFG两者之间起调节作用的是胰岛素抵抗中抗的力量。肝糖在血糖浓度较高时分解释放葡萄糖是胰岛素抵抗中抗的力量较大时保持AFG不减少的规定。肝糖产生的增加与肝糖在血糖浓度较高时释放分解出葡萄糖是胰岛素抵抗中抗的力量增加引发的，而不是糖尿病的独立病因。6肝胰岛素抵抗与周边组织的胰岛素抵抗的关系肝胰岛素抵抗与周边组织的胰岛素抵抗都是胰岛素抵抗，但意义不同。肝胰岛素抵抗是在血糖的服务通道上发生的胰岛素抵抗，而周边组织的胰岛素抵抗是在血糖的重要通道上发生的胰岛素抵抗。肝胰岛素抵抗是与胰岛素的服务作用有关，周边组织的胰岛素抵抗是与胰岛素的重要作用有关。把血糖比作电压，周边组织比作有电阻的用电器，肝脏比作一种电容器，细胞对葡萄糖的吸取流量比作电流，把胰岛素比作是带正电荷的电粒子，构成以下电路，见图1、图2。图1图2图1是进餐后，电流向两个方向流。一种电流是AFG左，该电流是向肝脏输送葡萄糖，也相称于向电器输送电量；另一种是AFG右，该电流是向周边组织输送葡萄糖。图2是通过正向转折点[8]后，电流只向一种方向流，也就是只有AFG右，即只有向周边组织供应的葡萄糖，这时没有向肝脏供应的葡萄糖，相反肝脏向AFG右供应葡萄糖。供应这个电路的电压是一种单向波动的电压，就象人体一日三餐吃喝后消化形成的波动血糖浓度。肝脏的作用就是充电和放电，类似于肝糖的生成和释放。电容器对波动的电压有电抗作用，即平稳血糖的作用；对直流电压有断流的作用，即肝脏不消耗血糖（事实上也消耗血糖，就是肝脏本身对血糖的消耗。由于相对消耗量小，就象电容也会漏电，无视不计）。胰岛素抵抗也能够说成是葡萄糖抵抗，肝脏的葡萄糖抵抗中抗的力量就容抗，周边组织的葡萄糖抵抗中抗的力量就是电阻。容抗是电容对直流电的隔断能力，电阻是导体对稳恒电流的妨碍消耗能力。沿着这个比方去分析肝胰岛素抵抗与周边组织的胰岛素抵抗的关系就非常容易。电路中有两个电压是值得研究的，一种是供应电压VA（相称于饮食消化得来的血糖浓度），另一种是电容两端的电压VB（相称于肝糖原贮藏的葡萄糖）。电路中的电压高低与供应的电压有关，也与电阻和电容有关。当供应的电压VA相似，电容大小不变时，要保持电流不变，电阻越大，电压VB也会越大。由于VB=AFG右×R，当R加大时，VB就会大起来。这就是糖尿病患者与健康人要保持AFG右相似的状况下，肝糖原需要加大的因素。当一种人在患糖尿病前后的供应电压和电容不变时，保持AFG右不变，电阻变化了，健康的时候电阻R小，患糖尿病时的电阻R变大，这样就会形成健康时电压小（血糖正常），患病时的电压高（血糖高）。杨茜等[4]所说的肝胰岛素抵抗并不是这里所说的肝胰岛素抵抗，应当是肝脏对胰岛素的敏感程度。肝脏对胰岛素的敏感程度只会影响肝脏对葡萄糖的贮藏量，即电容器的电容量。人体葡萄糖运化与电路的运行状况相似，但也有不同。不同的是人体要保持AFG要符合人体的生理需要，不能被动地随电压变化而变化，这个AFG（类似电流）能够反过来调控电压（葡萄糖浓度），而电路中的电流是一种被动随电压变化而变化的量。这样参考资料4认为“肥胖与2型糖尿病的共同来源：能量过剩引发肝脏胰岛素抵抗”就不精确。能量过剩就相称于VA过大，但人体的VA是受下丘脑控制的，肝胰岛素抵抗只会影响“电容量”。肝胰岛素抵抗与周边组织的胰岛素抵抗的关系就是电容与电阻的关系，也就一电路中容抗与电阻的关系。应当说肝胰岛素抵抗若是一种疾病的话，不应当是2型糖尿病。7为什么SGLT-2克制剂恩格列净使全因死亡率减少32%，使心血管死亡率减少38%降血糖藥物实验都表明，降血糖药品对重要心血管终点事件发生率无影响。即使降了血糖，但并没有制止或延缓并发症的发生，这就是第二类降血糖[6-7]的真实状况。这些降血糖的办法是平稳血糖的办法。对于人体来说，血糖只一种来源，那就是人体进食消化，葡萄糖进入血液。正常健康的人只有一种血糖去处，那就是机体细胞（除肝脏细胞）吸取消耗掉葡萄糖；糖尿病患者的血糖多了一种去处，那就是从尿中排糖。只有血糖的上述两个去处才干减少体内的葡萄糖，体内血糖的服务通道[6，8]只能是调节和平稳血糖。为什么EMPA-REGOUTCOME研究让人激动，对心血管终点事件有如此好的效果，而在此之前的降糖药品实验没有一种有效果的，这里重要有一种因素：胰岛素抵抗中抗的力量的增加取代胰岛素服务作用的状况被尿中排糖消除了。胰岛素的服务作用是为胰岛素的重要作用服务的，但胰岛素重要作用的强度受到胰岛素服务作用所需胰岛素量的限量制约，即对于胰岛素重要作用来说，人体分泌出的胰岛素量越多越好，对于胰岛素的服务作用来说，胰岛素分泌量受到限制，不能无限量地分泌。同时这个限量随着胰岛素抵抗中抗的力量的增加会越来越减少，胰岛素分泌量会越来越小。有了尿中排糖，就能放宽对胰岛素服务作用的限量，从而人体能分泌出更多的胰岛素，也就会有更强的胰岛素重要作用。要理解这点，没有必要涉及到很深的医学知识，还是以考察一种自然界的水系为例：把胰岛素含量的大小当作是重力加速度的大小，把主干线上的水位高低当作是血糖的高低，把与主干线相连的湖泊当作是肝糖原（或肌糖原），把与湖泊相连的通道当作是血糖的服务通道，主干线当作是血糖的重要通道，这样胰岛素的服务作用是在血糖的服务通道上起作用，而胰岛素的重要作用是在血糖的重要通道上起作用。胰岛素抵抗中抗的力量的增加，就相称于水系下游的出口堵塞在加强，下游水位抬高，也相称于空腹血糖抬高。空腹血糖抬高就是平稳血糖的工作开始，也就是胰岛素抵抗中抗的力量的增加能起到原本由胰岛素服务作用来完毕的平稳血糖的工作。这样胰岛素分泌越来越少的因素就是胰岛素平稳血糖的服务工作需要的胰岛素量越来越少的因素，而不是胰岛功效衰退分泌不出胰岛素。同时，胰岛素服务作用所需胰岛素量的限量会由于”胰岛素抵抗中抗的力量的增加会取代胰岛素服务作用”变得越来越小。如果目的只是减少血液中的葡萄糖量，胰岛素的重要作用与尿中排糖有相似的作用，尿中排糖能够绕开胰岛素抵抗中抗的力量来减少血液葡萄糖量。EMPA-REGOUTCOME研究就是加