药理学课件：镇痛药

第19章镇痛药疼痛：是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的精神和情绪的改变，甚至诱发休克，危及生命。精神和情绪改变：紧张、焦虑、烦躁、恐惧、失眠、恶梦。没有疼痛行不行？概述无痛人症状：无痛人的痛阈很高，常常感觉不到疼痛，会不知不觉受到各种伤害，如皮肤破损、关节扭伤、骨骼折断等，以至全身经常鲜血淋淋，疤痕累累，关节病变。发病机理感受器、传入神经、神经中枢功能异常，多由基因突变引起。疼痛是自我保护机制，促使我们逃避伤害。我们都享受着“痛苦”的幸福！按疼痛的部位分类躯体痛、内脏痛、神经痛按疼痛的级别分类不痛、微痛、轻度、中度、重度、剧痛按疼痛的性质分类锐痛、钝痛、绞痛疼痛分类躯体痛（Somaticpain）由机械性、化学性、炎症性、温度性刺激引起。内脏痛（Visceralpain）由牵张、炎症刺激引起。神经痛（Neuropathicpain）由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。按疼痛的部位分类不痛、微痛、轻度、中度、重度、剧痛按疼痛的级别分类主：锐痛、钝痛、绞痛辅：酸痛、胀痛、闷痛、刺痛、灼痛、切割痛按疼痛的性质分类按疼痛的形式分类跳动痛、撕裂痛、牵拉痛、压扎痛、爆裂痛镇痛药（Analgesics）又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。作用于中枢神经系统、缓解疼痛作用强，用于剧痛，如严重外伤、心肌梗塞、癌症晚期疼痛。可减少不愉快情绪，且意识清醒，其它感觉不受影响，通过激动阿片受体发挥作用，久用成瘾。解热镇痛抗炎药（NSAIDs）又称非甾体抗炎药，主要作用在外周，缓解疼痛作用弱，用于钝痛，如头痛、牙痛。通过抑制PG合成酶发挥作用。同时具有解热和抗炎作用。阿片生物碱类菲类：吗啡、可待因

异喹啉类：罂粟碱2.人工合成镇痛药哌替啶、喷他佐辛、芬太尼镇痛药分类

阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。吗啡是其中含量最高的，约为10%。其次是可待因0.5%，罂粟碱。阿片生物碱类未成熟蒴果浆汁溢出

在罂粟果未完全成熟时，将其浆果划破，收集浆汁，晒干后即为阿片（opium）

，又称鸦片、大烟。阿片、鸦片、大烟（划破浆果，收集浆汁，晒干后得到。）吗啡（阿片提纯后得到）opiummorphine吗啡(morphine)体内过程口服易吸收，首关消除多，生物利用度低。常注射给药。血浆蛋白结合率1/3。仅少量通过血脑屏障和胎盘屏障。在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合，一部分转化为活性更强的吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，另一部分失去活性。吗啡及其代谢物经肾排出体外。吗啡-药理作用一、中枢神经系统作用1.镇痛、镇静镇痛作用强大。不影响意识，有明显的镇静和欣快感。可消除紧张，焦虑，烦躁，恐惧等情绪。易诱导入睡，且易唤醒。2.呼吸抑制使呼吸频率减慢，潮气量降低。吗啡急性中毒时，呼吸频率可降至每分钟3次。降低呼吸中枢对CO2敏感性，抑制呼吸中枢。呼吸抑制是吗啡致死的主要原因。吗啡-药理作用一、中枢神经系统作用3.镇咳作用于延脑孤束核的阿片受体。抑制咳嗽中枢，减轻咳嗽反射。吗啡易成瘾，临床多用可待因代替。4.催吐

兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），恶心呕吐。思考：哪个药物对CTZ有强大的抑制作用？（P134）5.缩瞳兴奋动眼神经缩瞳核。表现为针尖样瞳孔。吗啡-药理作用-缩瞳正常瞳孔针尖样瞳孔（吗啡）缩小瞳孔（M+）针尖样瞳孔为吗啡特有！用于判断吗啡中毒！吗啡-药理作用二、心血管系统1.扩张外周血管导致体位性低血压。作用于孤束核阿片受体使中枢交感张力下降。促进组胺释放。2.扩张脑血管

由呼吸抑制引起脑内CO2潴留，脑血流量增加，脑脊液压力升高。颅损伤者禁用。三、影响平滑肌兴奋胃肠平滑肌、括约肌：胃窦部及十二指肠上部肌张力提高，胃排空延长。肠推进性蠕动减慢，肠内容物停留时间延长。思考：M(+)对胃肠平滑肌的作用？（P53，P65）

A兴奋B收缩C张力提高D运动性增强

E腺体分泌增加F有利于消化吸收

思考：吗啡对胃肠平滑肌的作用？

A兴奋B收缩C张力提高D运动性增强

E腺体分泌增加F有利于消化吸收吗啡-药理作用三、影响平滑肌兴奋胃肠平滑肌、括约肌：胃窦部及十二指肠上部肌张力提高，胃排空延长。肠推进性蠕动减慢，肠内容物停留时间延长。思考：M(+)对胃肠平滑肌的作用？（P53，P65）

A兴奋B收缩C张力提高D运动性增强

E腺体分泌增加F有利于消化吸收

思考：吗啡对胃肠平滑肌的作用？

A兴奋B收缩C张力提高

D运动性增强

E腺体分泌增加F有利于消化吸收吗啡-药理作用吗啡-药理作用三、影响平滑肌兴奋胃肠平滑肌、括约肌提高回盲瓣及肛门括约肌张力，延迟排便。激动肠道阿片受体，便意迟钝，引起便秘。胆道平滑肌痉挛，胆囊括约肌收缩，胆汁分泌减少，胆内压升高，引发胆绞痛。抑制消化液分泌，延迟食物消化。收缩输尿管，引发肾绞痛。提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。收缩支气管平滑肌，诱发哮喘。降低子宫收缩的张力、频率和幅度，延长产程。吗啡-临床应用

镇痛作用强、用于急性锐痛。因易成瘾，仅用于其它镇痛药无效的疼痛。用于严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。注：在疾病尚未确诊之前，不应滥用镇痛药，以免掩盖病情。2.心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘：由心脏病变导致的哮喘。肺循环：右心室肺动脉肺静脉左心房左心室心脏病变：左心室病变，无法正常泵血，左心室负荷加重，血压升高，影响至左心房、肺静脉，使肺内水肿。哮喘引发：肺水肿造成换气障碍，体内缺氧，CO2潴留，CO2分压上升，呼吸变得浅而急促，引发哮喘。吗啡-临床应用

2.心源性哮喘辅助治疗

吗啡的作用：强心苷的辅助用药。镇静，消除患者焦虑恐惧情绪。扩张血管，降低外周阻力，减少回心血量，减轻心脏负担。降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。吗啡也可用于治疗肺水肿。吗啡-临床应用

3.止泻常选用阿片酊制剂，用于急、慢性消耗性腹泻（非细菌引起）。如细菌引起腹泻应用抗菌药治疗，吗啡易引起严重的耐受性、成瘾性。吗啡-临床应用

疼痛有关的神经递质致痛递质P物质、神经激肽、ACh镇痛递质阿片肽类脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽内啡肽：α-内啡肽、

β-内啡肽、γ-内啡肽强啡肽非肽类阿片样物质：吗啡、可待因

吗啡-作用机制1.内源性2.外源性

吗啡、可待因、罂粟碱、哌替啶内啡肽肽类阿片样物质（吗啡样多肽，阿片肽）脑啡肽强啡肽非肽类阿片样物质吗啡可待因吗啡-作用机制镇痛递质阿片受体种类及作用脑内阿片受体m：欣快、成瘾、镇痛k：镇静、镇痛d：欣快、精神活动s：欣快e：幻觉、谵（zhan）妄吗啡-作用机制痛觉信号传至痛觉传入神经元末梢，神经末梢释放P物质。P物质作用于痛觉接受神经元的P物质受体。将痛觉传至中枢，引起疼痛。吗啡-作用机制-痛觉的产生痛觉神经元—P物质阿片肽神经元—阿片肽吗啡-作用机制吗啡-作用机制内源性镇痛机制阿片肽神经元释放阿片肽，激动痛觉神经元阿片受体。关闭Ca2+通道，Ca2+内流减少，兴奋性递质释放减少。开放K+通道，引起突触后膜超极化，神经元兴奋性降低。抑制痛觉神经元释放P物质，阻断痛觉传递。外源性镇痛机制吗啡与阿片肽发挥的作用相同。吗啡-作用机制阿片受体存在部位（P160）脊髓罗氏胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：与疼痛传导、整合、感受有关。边缘系统、蓝斑核：与精神情绪有关，蓝斑核也是吗啡产生成瘾和戒断症状的关键部位。脑干孤束核：与呼吸抑制、咳嗽有关。脑干极后区：与胃液分泌、恶心呕吐有关。阿片受体也存在于肠道、输精管。吗啡-作用机制治疗剂量眩晕、恶心、呕吐、嗜睡、便秘、尿潴留、胆绞痛过量中毒呼吸抑制（3次/分），血压下降，针尖样瞳孔，昏迷，可由呼吸抑制至死。中毒解救对抗剂－纳洛酮耐受性、依赖性、成瘾性、戒断症状吗啡-不良反应

精神依赖性

药物对中枢神经系统作用产生的一种精神活动，如欣快、心情舒畅，情绪高涨，飘飘欲仙等，这些精神活动迫使患者继续寻觅、反复服用药物。身体依赖性机体对药物产生的一种适应性改变，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状，如流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻等。亦称生理依赖性。吗啡-不良反应精神依赖性和身体依赖性的关系早期产生精神依赖性，而后是身体依赖性，身体依赖性又可加重精神依赖性。成瘾性

药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的“欣快感”和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切地寻觅和使用药品或毒品。吗啡-不良反应成瘾性：一般剂量吗啡反复应用一周即引起成瘾！吗啡-不良反应吗啡成瘾原因（P161）现象生理情况：内源性阿片肽调节阿片受体，维持痛阈。连续服用吗啡：吗啡与内源性阿片肽共同调节阿片受体，负反馈调节内源性阿片肽，使其释放减少或停止。停用吗啡：阿片受体得不到激动，出现戒断症状。机制脑内蓝斑核，密集分布阿片受体和NA受体，内源性阿片肽抑制蓝斑核放电。吗啡成瘾者蓝斑核放电代偿性增加。成瘾者停用吗啡，蓝斑核的过度放电得不到抑制，刺激NA能神经元，NA功能亢进，出现戒断症状。戒断综合症状

流泪、流涕、呕吐、腹痛、腹泻、出汗烦躁不安、失眠、虚脱、意识丧失禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛：可对抗催产素兴奋子宫的作用，延长产程。可通过胎盘屏障抑制新生儿呼吸。可通过乳汁抑制婴儿呼吸。支气管哮喘患者：抑制呼吸颅脑外伤患者：扩张脑血管肝功能低下者：肝代谢吗啡-禁忌症

肺源性心脏病是由肺部病变造成的心脏疾病。肺循环：右心室肺动脉肺静脉左心房左心室由支气管炎或肺血管病变所致的肺动脉高压，进而使右心肥厚、增大，常伴有右心功能衰竭的心脏病。吗啡-禁忌症

吗啡禁用于：支气管哮喘、肺源性心脏病、肺气肿吗啡可用于：心源性哮喘、肺水肿收缩支气管舒张血管成瘾的危害成瘾者常不择手段地强迫觅药，造成人格丧失，道德沦陷，危害极大。戒毒过程脱毒：同类药物逐渐减量的替代疗法。康复后续照管可待因codeine药理作用在体内约10%转化为吗啡发挥作用。各种作用均较吗啡弱，成瘾性也较低。应用止痛，镇咳：用于干咳（如氨酚待因片）注意本药仍具成瘾性！哌替啶（pethidine，度冷丁dolantin）药理作用镇痛镇静，强度为吗啡的1／10。作用时间短，约为吗啡的一半。抑制呼吸，强度与吗啡相同。镇咳作用轻，可催吐，无缩瞳作用。可引起体位性低血压。有抗M胆碱受体作用。心动过速者不宜用。对胃肠平滑肌、括约肌作用与吗啡相似，但较弱。不引发便秘，无止泻作用。不对抗催产素作用，不延长产程。镇痛：替代吗啡用于各种剧痛（创伤、癌症）、绞痛（与解痉药阿托品合用）、分娩痛（抑制新生儿呼吸，产前2-4h不用）。麻醉前给药：镇静、消除紧张情绪、诱导麻醉。人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂。氯丙嗪可加强哌替啶的镇痛、镇静、呼吸抑制和血管扩张作用。心源性哮喘和肺水肿。哌替啶-临床应用耐受性和成瘾性，不应连续应用。眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐。心动过速、体位性低血压。抑制呼吸，肌肉震颤，惊厥。中毒解救：巴比妥类哌替啶-不良反应罗通定rotundine由罂粟科植物延胡索提取而得，现已人工合成。与阿片受体无关。可能通过阻断脑干网状结构上行激活系统发挥作用。罗通定rotundine镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛抗炎药。主要用于慢性钝痛和内脏痛。对创伤性疼痛、手术后疼痛和晚期癌症疼痛效果差。无成瘾性。曲马多

tramadol阿片受体的激动药。较弱的激动