医学《肝脏疾病的生物化学检验》课件

肝脏疾病的生物化学诊断主要内容：肝脏的解剖结构特点及其生化功能1肝细胞损伤时物质代谢障碍2肝的生物转化作用3胆色素与胆汁酸代谢及代谢异常4肝胆疾病生物化学检测的临床应用5肝脏的功能排泄生物转化分泌

肝脏是人体内最大的多功能实质性器官。参与糖类、脂类、蛋白质、维生素和激素等物质代谢。肝脏组织结构特殊，对维持机体内外环境的稳定起着十分重要的作用。

临床实验室血清生化指标检测，评估肝代谢功能肝胆疾病的诊断鉴别诊断预后判断当肝脏发生病变时，结构、功能将受到损害相应的代谢紊乱血液中一些化学成分发生改变。检测指标在临床的作用病程监测预后判断一、肝脏的解剖结构与化学组成特点Product

1.双重血流供应：1

肝动脉2门静脉血流从肺及其它组织运来O2。从消化道获取吸收来的营养物质。2.肝脏有双重输出管道

肝静脉

胆道系统将肝细胞代谢降解物带出肝后，注人下腔静脉，维持肝细胞代谢内环境的稳定。是肝脏特有的管道结构，由肝细胞分泌的胆汁进入胆道，体内的脂溶性物质及其代谢产物由此处排出体外。

3.肝细胞富含线粒体、内质网、核蛋白体和大量酶类

（胞均400个线粒体）。为物质代谢与加工提供了保证。线粒体蛋白质合成场所、糖原合成、胆红素等生物转化。三羧循环、呼吸链、氧化磷酸化、β-氧化、酮体生成、aa脱氨基、转氨基、尿素合成等。内质网

4.细胞膜具有较高的通透性，有利于细胞内外物质交换；

5.肝小叶——包括肝细胞、毛细血管、肝血窦。细胞表面有大量的微绒毛，与血窦的接触面大，有利于物质转运。肝脏丰富的血液供应和独特形态结构，使其不仅物质代谢极为活跃。而且还具有生物转化和分泌与排泄等重要功能，故有“物质代谢中枢”之称。二、肝脏生物化学代谢代谢功能生物转化作用合成功能造血功能：肝脏在胚胎第8～12周其他：免疫、解毒、凝血等功能肝脏执行着人体生命活动所必需的生理功能。包括：参与激素的灭活三、肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞的代谢功能复杂，肝脏结构和功能受损时，众多物质的生化反应会受到影响

相应的病理生理及病理生化改变。主要是蛋白质、糖和脂类在肝细胞损伤时的代谢变化。（一）糖代谢变化维持血糖浓度的恒定作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖原合成糖原分解糖异生肝脏疾病时，主要影响：

1.

磷酸戊糖途径糖酵解（两途径的关键酶活性升高如G-6-P脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；磷酸甘油醛脱氢酶、丙酮酸磷酸激酶、LDH）2.有氧氧化及三羧循环运转不良，血中丙酮酸、乳酸.（G-6-P酶、醛缩酶、磷酸甘油脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶活性均下降）

肝功能受损：进食后易出现一时性高血糖，饥饿时易发生低血糖。

（二）脂类代谢变化：(1)消化、吸收:胆固醇胆汁酸

肝功能受损：“脂肪泻”(2)合成、运输：①合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体②运输：VLDL、HDL

肝功能受损：PL脂蛋白“脂肪肝”

LCAT血ChE/Ch

糖代谢障碍酮血症③分解：TG、FA（部分生成酮体）（三）蛋白质代谢变化：

（1）蛋白质的合成：血浆蛋白质，除γ-球蛋白外，均来自肝脏。合成：①自身蛋白

肝功能受损：清蛋白水肿、A/G

凝血因子凝血障碍

清蛋白凝血因子

②血浆蛋白胞质、线粒体内酶血血液中多种酶活性

（2）氨基酸分解代谢：丰富的aa分解代谢酶类（除支链aa外，芳香aa主要在肝内代谢）转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基①支链氨基酸/芳香族氨基酸比值：支：肝外代谢芳：肝内代谢肝功能受损：血中支/芳（三）蛋白质代谢变化：②肝细胞内转氨酶含量高：急性肝炎：ALT③合成尿素的器官（解氨毒）。氨尿素肾排

肝功能受损：血氨尿素肝支/芳性胺类（假神经递质）脑病

（三）蛋白质代谢变化：(四)激素代谢变化：(Metabolismofhormone)

激素在发挥调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，借此可调节血浆激素水平，这一过程称激素灭活。灭活后的产物经尿排出。

肝功能受损：皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着、低血糖

（五）维生素代谢：

多种维生素的吸收、储存、转化均在肝中进行。肝是维生素A、E、K和B12的主要储存场所。

肝功能受损:Vk出血倾向肝性佝偻病

（2）转化：胆汁酸------脂溶性维生素吸收辅酶合成维生素A原维生素A维生素D325-OH-D3

（五）维生素代谢：（1）吸收：

生物转化是肝脏的一项重要生物化学功能，通过各种化学反应，代谢转变异源性物质并加以分泌和排泄，对机体起保护作用。（一）概念是指机体将非营养物质进行化学转变，增加其水溶性，使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过程称之。肝脏是生物转化的主要器官。

四、生物转化生物转化的对象

外源性非营养物质

（药物、毒物、农药、致癌物）

（激素、神经递质、胺类、NH3、胆红素)

【性质】多是有机物，水溶性低，难于排出。非营养物质≠代谢废物内源性非营养物质极性/水溶性尿排肝生物转化的主要场所

肝、肾、肺、胃肠道、皮肤、神经及胎盘等组织。＊生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。

※肝的生物转化作用≠解毒作用生物转化的类型

某些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。某些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，还必须与某些极性更强的物质结合,即进行第二相反应，才能最终排出。类型氧化还原水解第一相反应（改变某些基团）

第二相反应—

结合反应（增加极性基团）（一）胆红素代谢及异常

（MetabolismofBilePigmentandabnormol)

胆红素是胆汁中的主要成分之一。肝脏是胆红素代谢的重要器官。当肝脏发生病变时，胆红素代谢发生障碍，血清中不同胆红素成分可出现一系列的变化。因此，血清各种胆红素测定对各种肝病诊断、黄疸鉴别有重要作用，它也是传统的肝功能检查项目之一。五、胆红素代谢及异常

铁卜啉化合物

胆绿素

胆红素

（红）

（蓝绿）

（黄）

胆色素原族

胆素族

（无色）

（棕色）衰老RBCHb

肌红蛋白过氧化酶细胞色素肠道1.胆红素的来源（一）胆红素(bilirubin)的生成与转运胆红素(bilirubin)

1）衰老红细胞破坏、降解

2）无效红细胞生成3）其他含血红素辅基的蛋白质分解分流胆红素（20%）

主流胆红素（80%）（一）胆红素(bilirubin)及其异常红细胞

血红蛋白Hb

氨基酸代谢

血红素

珠蛋白

网状内皮系统

2.胆红素的生成

场所：网状内皮系统

胆绿素（蓝）

血红素

血红素加氧酶系（微粒体）COFe2+胆绿素还原酶（胞液）NADPH+H+NADP+

胆红素（橙红）

(bilirubin)

（红）胆红素的性质呈游离态，脂溶性强，极性弱，极易自由透过生物膜，毒性较高。不能从肾小球滤过。血液中升高时，尿中也无胆红素排出。疏水基团在外亲水基团内部

（亲脂性）3.胆红素在血液中的转运：

血液：

复合体未结合胆红素游离胆红素意义：（1）

（2）胆红素-清蛋白

增加胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输

结合可逆限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用

4.胆红素在肝中的代谢

过程：摄取、结合

转化

排泄

（1）摄取肝细胞对胆红素有很强的摄取能力。胆红素经清蛋白运输到肝脏，在肝窦与之分离，被肝细胞迅速摄取。与受体蛋白Y/Z结合，被运至内质网进一步代谢。

载体胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白清蛋白胆红素-清蛋白（2）转化（滑面内质网）（次要）UDPGAUDPUGT葡萄糖醛酸转移酶

葡萄糖醛酸胆红素

胆红素bilirubin结合胆红素（CB）直接胆红素

Directbilirubin意义：即起到解毒作用，又可使其从胆汁中排出。结合胆红素呈水溶性，随胆汁排泄，可通过肾脏随尿排出。

（3）排泌经肝细胞转化生成的结合胆红素被排泌至毛细胆管。结合胆红素胆汁胆汁（肝内生成）（毛细胆管）（肠道）

限速5、胆红素在肠中的变化及肠肝循环结合胆红素

肠道细菌（水解）未结合胆红素肠道细菌（还原）胆色素原族GA中胆素原粪胆素原尿胆素原胆汁

胆素（粪排）[O]80-90%肝10-20%门V体循环

肾（尿胆素原）[O]

尿胆素（尿排）2-5%95%胆红素代谢

结合胆红素与未结合胆红素的定义未结合胆红素（Unconjugatedbilirubin,UCB）即间接胆红素未经肝细胞转化处理的胆红素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、δ-胆红素；具亲脂疏水的性质。结合胆红素（Conjugatedbilirubin,CB）

即直接胆红素在肝细胞内经过生物转化与葡萄糖醛酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素结合胆红素与未结合胆红素的区别未结合胆红素结合胆红素别名间接胆红素直接胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速、直接反应溶解度小大经肾随尿排出不能能细胞毒作用大无（二）胆红素代谢紊乱与黄疸正常血清：总胆红素=未结合胆红素+少量直接胆红素

TBil：1.71-17.1μmol/LDBil：0.51-3.42μmol/L

尿液：胆红素阴性胆素原阳性

粪便：棕黄色指血浆中胆红素浓度过高，引起巩膜、黏膜、及皮肤的黄染，称为黄疸。

隐性黄疸：TB：17.1-34.2μmol/L

显性黄疸：TB：>34.2μmol/L1.黄疸的概念：2.黄疸的分类

肉眼可否见到黄染现象分：显性黄疸和隐性黄疸按病因分:溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸

按病变部位分：肝前性、肝性、肝后性按发病机制分：产生过多性、滞留性、反流性按胆红素类型分：高未结合胆红素性、高结合胆红素性

（三）.黄疸的成因与发病机制

1.胆红素形成过多：

血中以未结合胆红素的升高为主。溶血性黄疸（肝前性）

各种原因红细胞大量破坏Hb未结合胆红素，但结合胆红素(-)核黄疸神经系统症状。

输血不当、药物、过敏、疟疾等引起。

2.肝细胞处理胆红素能力下降：

两种胆红素均可升高。肝细胞性黄疸（肝源性）：肝细胞受损、功能减退肝脏对胆红素

肝炎、肝肿瘤等引起。的摄取、结合和排泄发生障碍结合胆红素生成障碍，未结合胆红素结合胆红素返流入血结合胆红素

3.胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血：血中以结合胆红素的升高为主

阻塞性黄疸（肝后性）胆管阻塞胆汁不能排出毛细胆管破裂胆汁返流入血结合胆红素。

胆管炎、肿瘤、结石等可引起。

新生儿生理性黄疸判断标准:新生儿的血清TB<86umol/L。原因：（1）新生儿红细胞溶解过多；（2）肝细胞内UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高；（3）新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白（4）母乳中含有孕二醇，对UDP-葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用；（5）无效造血生成的血红素等

（四）.黄疸的实验室检查正常溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸病因生成增多摄取、结合、排泄、均障碍排泄障碍血清未结合胆红素有结合胆红素基本无重氮试剂反应阴性(直接)间接(+)直接/间接(+)直接(++)比较实验室检查，可对三种类型加以鉴别诊断正常溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸尿液

胆素原阴性胆红素(结合)无++粪便粪胆素原正常正常/减少三种类型黄疸的实验室鉴别诊断类型血液尿液粪便颜色未结合胆红素结合胆红素胆红素胆素原正常有无或极微阴性阳性棕黄色溶血性黄疸高度增加正常或微增阴性显著增加加深肝细胞性黄疸增加增加阳性不定变浅梗阻性黄疸不变或微增高度增加强阳性减少或消失变浅或陶土色血清酶学检查：1.ALT（谷丙转氨酶）肝细胞损害ALT肠道梗阻明显低于肝细胞损伤+碱酶鉴别肝细胞性黄疸与胆汁淤积型黄疸

2.ALP与γ-GT

ALP是判断胆汁淤积较为敏感的指标但胆汁淤积时其增高程度远大于肝炎和肝癌。骨骼疾病时，ALP也增高。

3.凝血酶原时间

肝细胞性黄疸胆汁淤积性黄疸PT均延长VK可纠正

七、肝胆疾病生物化学检测指标

（一）、血清蛋白质

血清蛋白急性肝炎肝硬化慢活肝胆汁性肝硬化阻黄肝癌

白蛋白N或↓

↓↓

↓↓

↓N或↓

↓球蛋白N或↑↑↑↑N

Nα1-

↑

α2-

NN↑↑

↑↑β-↑↑↑

↑↑↑↑↑Nγ-↑↑↑↑↑↑↑NN

肝病时的血清蛋白质异常备注：↓表示降低，↑表示上升，N表示正常50（二）、血氨临床意义主要用于肝昏迷的监测和处理。高血氨有神经毒性，容易引起肝性脑病。可用于儿童Reye综合征的诊断。血氨降低见于低蛋白饮食、贫血。（三）血清总胆红素、结合胆红素及非结合胆红素临床意义

判断有无黄疸、黄疸程度及演变过程根据黄疸程度推断黄疸病因根据胆红素升高程度判断黄疸类型根据结合胆红素与总胆红素比值，可协助鉴别黄疸类型（四）血清总胆汁酸及结合胆酸

临床意义

反映肝细胞损害的一个敏感指标，不仅用于临床诊断，而且还能反映病情和估计疾病预后。病理性增高见于肝细胞损害（急慢性肝炎、肝硬化等）、胆道梗阻（肝内外胆管梗阻）、门脉分流等。CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病变的鉴别指标。比值＞１，见于胆道梗阻性病变；反之，见于肝实质细胞性病变。（五）血清酶类1.

血清转氨酶及其同工酶临床意义

肝损伤的一项很灵敏的指标。急性肝损害时，血清ALT水平可在临床症状（如黄疸）出现之前就急剧升高，且ALT＞AST。DeRitis比值，即AST/ALT之比。急性肝炎是时DeRitis比值＜1，肝硬化时DeRitis比值≥2，肝癌时DeRitis比值≥3。重症肝炎时由，血中ALT逐渐下降，而胆红素却进行性升高，出现所谓“酶胆分离”现象，胆道梗阻时，ALT中度升高，梗阻缓解后1～2周即可恢复正常。AST亦可升高。慢性肝炎特别是肝硬化时，AST升高程度超过ALT。54

疾病

ALTAST

AST/ALT

病毒性肝炎＜1.0

重症肝炎

增高程度常超过ALT＞1.0

肝硬化

变化不定，同ALT，但增高程度＞1.0

常轻度增高常超过ALT

梗阻性黄疸

变化不定，常不超过

同ALT不定,＜1.0

5倍正常上限急性心肌梗死

正常或轻度升高

明显升高

＞1.0

心肌炎

正常或轻度升高

急性期可轻度升高

＞1.0ALT和AST在疾病时的变化随不同病期和严重程度而异，常明显升高，可达10～100倍正常上限同ALT，但程度没有ALT明显，恢复到正常早于ALT不超过20倍正常上限，出现“肝疸分离”2.血清碱性磷酸酶及其同工酶

临床意义肝胆疾病阻塞性黄疸、急性或慢性黄疸性肝炎、肝癌等患者血清ALP均有不同程度的增高。骨骼疾病由于骨的损伤或疾病使成骨细胞内所含高浓度的ALP释放进入血液中，引起血清ALP活性增高。营养不良、严重贫血、重金属中毒等ALP也有不同程度的升高。

3.血清γ-谷氨酰基转肽酶及其同工酶

临床意义γ-GT是肝胆疾病检出阳性率最高的酶，主要用于胆汁淤滞及肝占位性病变的诊断。肝内外阻塞性黄疸患者血清γ-GT均显着升高，其幅度与阻塞程度呈正相关病毒性和肝硬化患者γ-GT亦可呈中度升高，但不及阻塞性黄疸明显。γ-GT显着性升高是酒精性肝病的重要特征

肝癌患者γ-GT活性显着升高，动态观察可监测疗效、判断预后。γ-GT同工酶分为γ-GT1、γ-GT2、γ-GT3和γ-GT4四种。4.血清5，-核苷酸酶

临床意义

5，-NT活性增高常见于各种肝胆疾病，且与病情严重程度呈正相。5，-NT是诊断肝肿瘤及消化道肿瘤的非常灵敏的酶学指标，可提高AFP阴性肝癌的检出率。能协助判断ALP升高是肝胆系统疾病还是骨骼系统疾病，在骨骼系统疾病中一般不升高。有助于鉴别诊断肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸，后者5，-NT明显高于前者。5.α-L-岩藻糖苷酶临床意义AFU是原发性肝癌的诊断标志物。AFU和AFP联合应用，可提高原发性肝癌的阳性诊断率。慢性肝炎和肝硬化患者血清AFU也增加，但一般仅轻度升高。用于岩藻糖苷蓄积病的诊断

6.单胺氧化酶

MAO活性临床意义

肝硬化时，明显升高。某些肝外疾病如糖尿病、系统硬化症等MAO测定也可升高。7、胶原及其片段临床意义诊断肝硬化血清PⅢP的检测是诊断肝纤维化和早期肝硬化的良好指标。鉴别慢性持续性肝炎与慢性活动性肝炎用药监护及预后判断在肺纤维化、骨髓纤维化及某些恶性肿瘤患者血清PⅢP也增高

六、肝脏疾病的临床生物化学指标检测的临床应用

急性肝损伤1慢性肝损伤2肝硬化34肝

癌正常肝脏

在短时间内迅速发生的肝细胞损伤统称为急性肝损伤。（一）急性肝损伤1.血清酶

急性肝损伤的主要实验室指标变化特征是转氨酶的显著升高，同时伴有血清胆红素的升高。ALT>300U/L、AST>200U/L，AST/ALT<1，是诊断急性病毒性肝炎的重要检测指标。若黄疸出现后,ALT持续下降，说明肝细胞已大量坏死。AST持续高水平，有转为慢肝的可能。（一）急性肝损伤重症肝炎时则是ASTm大量出现于血清中。ALP可升高，但一般不会超过其参考值上限的3倍。若ALP明显升高多提示肝外梗阻性黄疸，有助于肝细胞型黄疸的鉴别。2.胆红素急性肝损伤时的血清胆红素与阻塞性黄疸一致，是以结合胆红素升高为主。黄疸型肝炎血清直接和间接胆红素均升高，但前者高于后者，尿胆红素和尿胆原也增加。（一）急性肝损伤

3.血清蛋白质急性肝炎时，蛋白合成代谢变化不大，血清蛋白质可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化、（亚急性及慢性）重型肝炎时白蛋白下降，γ-球蛋白升高，A/G下降甚至倒置。（一）急性肝损伤

4.血浆凝血酶原时间

血浆PT是急性肝损伤预后最重要的预测指标，肝病时PT时间长短与肝损害程度呈正相关。PT持续延长，多是病情加重及预后不良的征兆。67（二）慢性病毒性肝炎

在较长时间内（>6个月）肝细胞发生持续性损伤称之。病理表现为炎症及进行性肝害死，常伴有纤维化，可发展成为肝硬化和肝细胞癌。

1.血清酶检测转氨酶轻度上升（100-200U/L），往往血清AST/ALT＜1，若AST/ALT＞1时，提示慢性肝炎可能进入活动期。68

（二）慢性病毒性肝炎如果患者有饮酒史，且血清AST为ALT的2倍以上，则可诊断为酒精性肝炎。γ-GT在反映慢性肝细胞损伤及其病变活动时较转氨酶敏感。2.胆红素肝细胞慢性受损，血清直接和间接胆红素均不同程度升高；重型肝炎患者可出现ALT快速下降，黄疸进行性加深，胆红素不断升高的“胆酶分离”现象。69（二）慢性病毒性肝炎

3.蛋白质慢性肝炎时，肝细胞合成能力减低，白蛋白明显降低、A/G比倒置，这是本病的特征。

4.其他凝血酶原时间（PT）显著延长。血氨升高，提示肝细胞大量坏死，预后不佳。70

（三）肝硬化1.概念：肝硬化（cirrhosisofliver)

是常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用，造成的弥漫性肝脏损害。

2.病理改变：肝细胞弥漫性变性、坏死和再生，肝小叶结构破坏，变硬，后期多个器官受损，以肝功能损害及门脉高压为特征；进一步可发展为肝癌。肝纤维化/硬化肝硬化的生化机制1.病因：慢性过量的乙醇摄入病毒性肝炎自身免疫性疾病遗传性因素2.临床症状：黄疸、腹水、肝性脑病、出血倾向。

3.形成机制：

肝纤维化是肝硬化前期的必经阶段。

1）缺氧和炎症刺激胶原纤维合成。

2）机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受HBV破坏肝细胞结节肝硬化。

3）可能跟Kuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶储脂细胞产生胶原等有关。

4）还涉及许多遗传因素（独立的病因）。（三）、肝硬化

1.血清酶类转氨酶患者常有ALT和AST升高；AST/ALT比例可反映肝细胞损伤的程度；胆碱酯酶(ChE)常明显下降，其下降程度与血清白蛋白相平行。此酶反应肝脏贮备能力，如显著降低提示预后不良。MAO单胺氧化酶(MAO)活性可以反映肝纤维化形成过程及程度。ADA该酶活性与肝纤维化程度有关。PH（脯氨酸羟化酶）肝纤维化时其活性及含量均明显升高。（三）肝硬化

2.

血清蛋白质类白蛋白降低、A/G比值倒置是肝硬化的特征。AFP可以增高，一般在300ng/ml以下，当肝功能好转后，AFP逐渐下降至正常，若继续升高，应警惕有无肝癌的可能。（三）肝硬化

3.血清学指标透明质酸（HA）肝病时，HA升高

*层粘蛋白（LN）肝纤维化时，LN合成增多*Ⅲ型胶原前肽（PIIIP）诊断早期肝纤维化*Ⅳ型胶原肝纤维化时明显增多。*纤维连结素（FN）注意：肝纤维化指标的检测，可发现肝纤维组织增生的趋势，升高不一定是肝硬化，肝硬化静止期也不一定不升高。酒精性肝炎（绿色）肝硬化/脂肪肝（四）肝癌（canceroftheliver)

肝癌的临床生化

1.定义：原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿。

2.病因：乙肝病毒丙肝病毒黄曲霉毒素化学致癌物质和水

肝癌扩散转移

3.肝癌的致病机制*免疫介导肝细胞损伤

肝细胞膜上有两种不同的受体直接与HBV前s1蛋白结合通过多聚人血清请蛋白与HBV前s2蛋白结合HBV结合于肝细胞膜上形成靶抗原肝细胞损伤

免疫反应癌变*

HBV直接致癌*

病毒癌基因的表达及细胞癌基因的激活（一）肝细胞癌变原理肝细胞原癌基因物理,化学生物性等致癌因素点突变,基因易位基因扩增细胞内基因表达失控细胞癌变激活激活此过程还伴有抑癌基因的缺失或失活癌基因产物(癌蛋白)↑乙肝及丙肝病毒与肝癌正常肝C慢性肝炎饮酒HBV感染HCV感染腺瘤性增生早期肝癌HBVX蛋白N-ras表达异常C-myc进行性肝癌肝a癌转移P53基因失活RB基因失活16q基因缺失（三）肝癌生化诊断

常用标志物：

1.

AFP；AFP异质体；

2.

岩藻糖苷酶（AFU）：其与AFP联合检测可使阳性率达90％左右。

3.

γ-GT及同工酶、5ˊ-NT及其同工酶等。

4.

异常凝血酶原。联合检测，以最大限度地提高阳性率，减少假阳性及假阴性的产生。

血脂检测在临床上的应用一、血浆脂质和脂蛋白代谢（一）血浆脂质和脂蛋白的概念

脂类：脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体所利用的有机化合物血浆脂质总胆固醇TC磷脂PL甘油三酯TG糖脂、游离脂肪酸FFA

类脂lipoid脂类lipids

脂肪（甘油三酯TG）是体内储存能的fat(triglyceride)主要形式（可变脂）胆固醇（cholesterol,Ch）胆固醇酯（cholesterolester,ChE）磷脂(phospholipid,PL)糖脂（glycolipid,GL）

细胞膜等结构的重要组分(基本脂)合成类固醇激素和胆汁酸。脂类的分类：

脂类的主要功能

1.脂肪是重要的贮存能量和供给能量的物质

2.脂类是生物膜必不可少的结构成分

3.脂类能够提供机体营养必需脂肪酸

4.磷脂作为第二信使参与了机体的代谢调节

5.其他功能

（二）血浆脂质和脂蛋白的结构与分类

血浆脂蛋白-血浆中脂类与蛋白质的复合物。是血浆脂类运输并参加代谢的基本形式。1.脂质和脂蛋白的结构特征

【血浆脂蛋白】

脂蛋白外表的亲水性使脂蛋白能溶于水，并可以与酶和细胞表面的受体接触，在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之间内核及外壳各种成分在不断进行交换。

2.脂蛋白的分类：

（1）超速离心法(ultracentrifugation):密度梯度超速离心技术←乳糜微粒(chylomicron，CM)←极低密度脂蛋白

(verylowdensitylipoprotein，VLDL)

←低密度脂蛋白

(lowdensitylipoprotein，LDL)←高密度脂蛋白

(highdensitylipoprotein，HDL)※中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipoprotein,IDL)

（2）电泳法(electrophoresis)：

由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不同，因而其表面电荷也不同，在电场中迁移率不同，将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、β-脂蛋白、前β-脂蛋白和α-脂蛋白等四种。

电泳法

♁

CM前*

组成：TG、Ch及CE，PL，载脂蛋白脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL

二、脂蛋白代谢紊乱与AS

动脉粥样硬化（atherosclerosisAS）是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。使某些脏器(尤其是心、脑)供血不足而损伤，甚至危及生命。是危害人类健康的常见疾病之一。

病理：

AS主要损伤动脉壁内膜，使动脉管壁CE大量堆积成动脉粥样硬化斑块，使血管壁纤维化增厚、狭窄的病理改变。常累及主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。

脑梗塞心肌梗死、心绞痛肾动脉硬化症阻塞性动脉硬化症脑出血主动脉瘤AS的发病机制极为复杂。从生化角度讲，血浆脂蛋白(脂类)代谢紊乱是重要环节。引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内Ch内流和沉积的因素，均是致AS因素；凡促进Ch从管壁内向外运的因素，称为抗AS因素。（一）AS危险因素

高脂血症高血压吸烟内分泌因素遗传

AS

富含TG的CM、VLDL经LPL水解生成脂蛋白残粒（CM残粒和IDL）变成了富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁，促进AS斑块的形成。（Ⅲ型高脂血症因ApoE2/2和ApoE缺失出现异常脂蛋白残粒β-VLDL，并经清道夫受体介导摄入巨噬C引起AS.）1.脂蛋白残粒与AS（二）引起AS的脂蛋白2.变性LDL与AS天然LDL（nativeLDL,n-LDL）并不在巨噬C聚积，LDL经化学修饰如氧化、乙酰化，动脉壁内的内皮C、平滑肌C、巨噬C都可氧化LDL，而ox-LDL被巨噬C摄取速度较n-LDL大大加快（3-4倍）。资料显示，部分AS和冠心病患者血浆LDL浓度并不高；当巨噬细胞与高浓度LDL培养时，并未出现Ch大量堆积并转变为泡沫细胞。后来发现，大量氧化LDL(ox-LDL)沉积在AS斑块中。

3.B型LDL

LDL一般分为A型和B型两个亚组分，其中B型是小而密的LDL（smalldenseLDLSD-LDL），是AS发生的危险因素。

SD-LDL可能与遗传有关，它不易通过LDL受体介导途径从循环中清除，易在血浆中停留，且因抗氧化性弱，易被氧化，被巨噬细胞摄入，促进AS的发生。

4.Lp（a）与AS

血液中Lp(a)浓度常在30mg/L以上是促成AS的危险因素。Lp(a)是AS预报独立危险因子。5、HDL的抗AS功能二者呈负相关，通过体内胆固醇逆转运起抗AS作用。功能表现为HDL与APOA1促进细胞胆固醇外流作用脱泡沫、抗泡沫化HDL与APOA1将外周细胞胆固醇运出肝脏胆汁酸三、血脂相关检测指标的临床应用

（一）高脂蛋白血症（又称高脂血症）概念：是指血浆中CH或TG升高，或者表现为一种或几种脂蛋白水平异常增高。是脂蛋白代谢紊乱所致，一般分为原发和继发两类，其与动脉粥样硬化有密切关系。原发型一般分为五型，继发常见于糖尿病、肾病综合症、肾衰、甲减、红斑狼疮、肥胖症等。现已发现一部分高脂蛋白患者存在单个或多个基因缺陷，具有明显的家族聚集性和遗传倾向。如不能诊断和治疗，就可能发展成为冠心病或血管病变。

三、血脂相关检测指标的临床应用(二)、高脂血症的生化诊断血脂水平异常是高脂血症诊断和分型的依据，遗传性高脂血症，分子诊断能从基因水平确定改变的基础，而继发性高脂血症，确定高脂血症与原发疾病的关系是难点，需要根据疾病改变选择合适的检测指标。

甘油三酯（TG）测定

体内TG有外源性和内源性两种。外源性TG来源于食物，正常人脂餐后血中出现CM，血浆外观可呈奶油状混浊，高峰在餐后4小时，持续8-12小时后变清。而内源性TG升高，就与个体脂类代谢缺陷有关。TG随年龄增加而升高。测定必须在空腹12-16小时进行。＞2.26为高甘油三酯血症。多数学者认为，82%的心肌梗死患者曾有高甘油三酯血症，他对冠心病和脑血管拴塞性疾病的发生有一定影响。血清总胆固醇（TC）测定

也有外源性与内源性两种。前者来源于食物，后者主要在肝脏和小肠合成。TC在LDL最多。受膳食影响较大，必须空腹12小时以后抽血检查。≥6.47为高胆固醇血症。高胆固醇血症是冠心病及脑血管疾病最重要的危险因素之一，其冠心病的发病率比正常高数倍。控制胆固醇是预防心脑血管疾病的有效措施之一。国内有人认为将胆固醇控制在正常人的75%较为安全。血清脂蛋白测定HDL-Ch

流行病与临床研究证明，HDL-C与冠心病发病呈负相关，HDL-C<0.9mmol/L是冠心病危险因素，高TG血症HDL-C常偏低。此外在脑血管疾病、糖尿病、肝病患者也可见到HDL-C下降。

HDL有抗动脉粥样硬化的作用，能回收全身周围组织中多余的游离胆固醇，将其返回肝脏转化为胆汁酸从体内排出。是一种保护因子，其升高能降低冠心病的发生危险。

血清脂蛋白测定——LDL-C

LDL-C增高是动脉粥样硬化发生发展的主要脂类危险因素。由于TC水平同时也受LDL-C水平的影响，所以最好以LDL-C代替TC水平作为冠心病危险因素指标。美国以LDL-C水平作为高脂蛋白血症的治疗决策及其需要达到的治疗目标。

LDL被称为致动脉粥样硬化因子，其在TC所占的比例越大，患动脉粥样硬化的危险性越高。

血脂测定的临床意义

（1）早期发现与诊断高脂血症；（2）协助诊断动脉粥样硬化症；（3）评价动脉粥样硬化疾患如冠心病（CHD）和脑梗死的危险程度；（4）为高脂血症、CHD病人的饮食和药物治疗提供依据。

心脏及炎症标志物临床应用

NT-proBNP(N端脑钠肽前体)B型利钠肽在可疑心衰及不同严重程度心衰患者的心血管疾病的诊断价值和准确性已经完全被认可，是心功能评估最重要的生物学标志物所有的心血管疾病最终都以心功能的损害作为终点事件，评估心功能是评估心血管基础状态