在药物合成研发上

嚴佳琳2002年11月12日在藥物合成研發上

如何應用STN資料庫新藥開發程序上市藥品製備有機合成萃取分離純化醱酵生物技術活性篩選藥理試驗前臨床試驗藥物安全藥物代謝藥物傳遞臨床試驗PhaseIPhaseIIPhaseIII查驗登記2上市藥品製備活性篩選前臨床試驗臨床試驗新藥開發程序化合物資料：REGISTRY、BEILSTEIN化學反應：BEILSTEIN、CASREACT、CHEMINFORMRX、DJSMONLINE文獻資料：CAPLUS、MARPAT、SCISEARCH、ANABSTR3查化合物或藥物資料之資料庫化合物REGISTRYBEILSTEIN藥物ADISINSIGHTPHARDDFUDRUGPATMRCKRTECSUSANDatabaseSummarySheet4REGISTRY資料庫特色提供特定化學物質辨識資訊的資料庫：包括化學名稱、分子式、化學結構式及CASRegistryNumbers(CASRNs)。STN許多資料庫都可以CASRNs為檢索點，找出該物質之參考文獻、專利、特性資料、物質註冊資料或是商情資料….等等。同分異構物、光學異構物、鹽類、同位素化合物，都有其特定的CASRNs。43,712,450records(10/02)5光學異構物之CASNo.6REGISTRY資料格式ChemicalNameCASNo.CASNo.MolecularFormula7查確定結構化學物質之方式在REGISTRY中可運用的檢索策略(1)化學名稱ChemicalName=>SMISOPROSTOL/CN(2)分子式MolecularFormula=>SC22H38O5/MF(3)CASNo.=>S59122-46-2(4)化學結構Structrue[EXA,FAM]8查不確定結構化學物質之方式在REGISTRY中可運用的檢索策略(1)特定元素符號=>SCHN/ELF=>S66/C(P)4/N(2)分子量的區間=>S900-1000/FW(3)環系統Ringsystem=>S4/RID.CNT(T)1819.35/RID(4)化學結構Structrue[SSS]1819.35/RID9化學名稱檢索的原則/CN表示檢索完整的化學名稱/BI、/CNS則使用部分化學名稱檢索依需要保留片段化學命名中的倍數詞及結構性字首。(例：DI(W)CHLORO→DICHLORO；

CYLORO(W)HEXANE→CYLOROHEXANE)依需要保留片段化學命名中的“locantstrings”來精簡檢索的結果。(例：TRINITRO→2,4,6-TRINITRO)10分子式的排列原則分子式需依照HillSystemOrder排列11分子式計算示範6116C=+++=143114H=+++=911Cl=+=211N=+=211O=+=2分子式=C14H9CL2FN2O212結構檢索[EXA][FAM][SSS]利用STNEXPRESS繪製檢索結構，並將結構送入STN系統。EXACT[EXA]可找出與所繪結構完全符合的化合物，包括同位素、立體異構物(Stereoisomers)、單體聚合物(Homopolymers)、Freeradicals、ChargedCompounds。13結構檢索[FAM][SSS]FAMILY[FAM]：含[EXA]，及其鹽類(Salts)、混合物(Mixtures)、共聚合物(Copolymers)、Additioncompound。Substructuresearch[SSS]：含[FAM]，及根據使用者定義處，作不同官能基之取代及延伸的部份。[EXA][FAM][SSS]14結構檢索範例[EXA]送入系統的結構EXA找到的化合物15結構檢索範例[FAM]送入系統的結構FAM找到的化合物16結構檢索範例[SSS]送入系統的結構SSS找到的化合物17REGISTRYCAPLUS或接受CASNo.檢索的資料庫檢索策略REGISTRYL-numberReferenceCAplus及REGISTRY之關聯18CAPLUS資料庫特色ChemicalAbstractsService提供資料收錄領域：包括應用化學、化工、生物化學、有機化學、物理化學、分析化學、無機化學資料涵概範圍：自1967年起，收錄超過1,600種重要化學期刊資料及36國專利資料。19CAPLUS資料格式20CAPLUS資料格式21在CAPLUS找出相關資料利用CASROLE快速找出下列資料合成PREP/RL,SPN/RL,BPN/RL分析ANST/RL純化PUR/RL製劑FORMULATION,USES/RL應用USES/RL專利P/DTMISOPROSTOLTAXOLCALCITONIN22MISOPROSTOL簡介作用：一種前列腺素E1類似物它能抑制胃酸分泌，又能刺激胃和十二指腸的黏液分泌增強胃碳酸氫根微分泌同時改善胃部循環血流促進潰瘍傷口癒合，保護胃腸黏膜細胞。適應症：(1)NSAID(非類固醇消炎藥)包括Aspirin引起胃潰瘍和十二指腸潰瘍的癒合及治療。(2)對傳統的消化性潰瘍療效亦佳。(3)對潰瘍患者可以同時合併NSAID給藥23MISOPROSTOL檢索範例TAXOL簡介作用：紫杉醇是一種具抗腫瘤作用的天然產物，它會促進微管雙體聚合成微小管的全新抗微小管劑，可使微小管穩定，進而抑制維持細胞功能所必須的微管體網路的正常動態重組。用途：1992年底經美國FDA核准使用於在卵巢癌的治療。用於乳癌的治療也有許多國家獲准使用。肺癌及其他癌症的核准也都正在進行中。25TAXOL檢索範例CALCITONIN簡介Calcitonin(抑鈣激素)是一個多胜物荷爾蒙，含32個胺基酸，一個雙硫鍵，分子量約3600。Calcitonin抑制骨骼異常快速形成及溶解，而可改善帕哲氏特病(Paget’sdisease)。本劑並可降低多發性骨髓癌或原發性副甲狀腺抗進病患之高血鈣。27CALCITONIN檢索範例範例一類似結構的化合物有療效否?29愛憶欣Aricept--衛采製藥國內第一個核准上市，有效改善阿玆海默氏型失智症患者認知功能及行為異常的藥物。獲得2001年國家生技醫療品質獎單一處方藥品類品質獎。1996年在美國FDA的審查分類為1P優先審查醫藥品(新規化合物)成份DonepezilHydrochloriedDonepezil為一具專一性之可逆性acetylcholinesteraseinhibitor，能抑制乙醯膽鹼的分解，進而增加患者突觸間隙乙醯膽鹼的濃度，加強膽鹼性神經的功能，而改善患者的認知功能。301.藥物基本資料取得ADISINSIGHT311.藥物基本資料取得REGISTRY322.結構轉入StructureDrawing將游標移到化學結構上，按下滑鼠右鍵，依指示及可將結構轉入StructureDrawing。將希望有變異的部份結構進行處理。如下圖所示：333.進行結構檢索將變更過的結構利用REGISTRY進行[SSS]及[SAM]結構檢索，找到5筆。344.進入CAPLUS找文獻與療效有關的CASROLE可用THU/RL運用(L)運算元，將REGISTRY取得的CASNo.進行處理=>=>SL5(L)THU/RL

[L5係由REGISTRY而來]

找到5筆資料355.利用DSCAN檢視檢索結果在REGISTRY及CAPLUS都可使用DSCAN進行檢索結果的檢視。這個動作很重要，DSCAN不收資料印出費用，但會提供我們可判斷檢索結果是否符合檢索策略的必要條件。REGISTRY：命名、分子式、結構式CAPLUS：Title、IndexingtermDSCAN的資料序是隨機的，如資料範圍要縮小，就必須再使用檢索策略限縮。366.印出所需資料376.印出所需資料(續)38CASREACT資料庫特色資料收錄領域：期刊或專利中所提到的化學反應資料涵概範圍：CA所收錄的期刊自1985年起，專利則自1991年起InfoChem(journals1974-1991,patents1982-1991)INPI(InstitutNationaldelaProprieteIndustrielle)(1907-1985)399,075篇文獻(9/02)有620萬筆反應式(9/02)39化學反應的結構檢索找下列反應的資料401.繪製反應式的化學結構使用STNExpress的StructureDrawing繪製反應式的結構41=>SL1SSSSAM2.進行反應式結構檢索選擇可進行反應式結構檢索的資料庫--CASREACT，進行[SSS]及[SAM]結構檢索，找到2筆。=>上載結構=>DL1檢索歷程423.利用DSCAN檢視檢索結果434.以FHIT印出檢索結果444.以FHIT印出檢索結果(續)※建議除非必要，否則不要在此資料以ALL的格式印出資料45化學反應的官能基檢索找出由一個nitrosogroup反應成primaryamine的方法=>=>SNITROSO/FG.RXN(S)PRIMARYAMINE/FG.FORM利用DSCAN找出可限縮範圍的資料。印出資料檢索歷程46藥物發展之資料庫介紹DiscoveringNewChemicalEntitiesFindingDrugNames