医药行业专题报告：GLP~1RA引领全球降糖减重时代变革

医药行业专题报告：GLP~1RA引领全球降糖减重时代变革1国外率先重视GLP-1RA，我国市场潜力巨大GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究者发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到60-70%。在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20%，导致餐后血糖升高。

人体多个组织中有GLP-1受体的表达，包括胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4，与人GLP-1同源性为53%；2009年第一款人源性GLP-1类似物利拉鲁肽上市，与人GLP-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，为首款每日给药一次的长效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研发并投入临床，直至每周给药一次的超长效GLP-1RA面世。国内目前获批上市的此类药物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；2）长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；3）超长效（周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。从分子结构角度分类，GLP-1RA可分为Exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两类。不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上存在较大差别，也带来不同临床获益。2降糖：GLP-1RA降糖显著，巨头强势进入加速国产替代全球糖尿病发病率持续提升，降糖治疗具备长期、刚需属性糖尿病发病率逐年提升，降糖治疗具备长期、刚需属性。近年来糖尿病发病率不断升高，已成为全球性的健康问题。国际糖尿病联盟（IDF）发布的第十版《全球糖尿病概览》数据显示，截至2021年全球约有5.37亿患者，预计2045年全球患者人数将激增至7.84亿人。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，发病率高达12.8％，糖尿病患者人数居全球首位。全球糖尿病患病人数众多，用药市场空间广阔。Frost&Sullivan数据显示，2020年全球糖尿病药物市场规模为697亿美元，预计2025年将超900亿美元，并于2030年达近1100亿美元。其中，2020年胰岛素及类似物市场份额占比达39%，仍具绝对优势；非胰岛素药物市场则被最新降糖药占据，包括GLP-1受体激动剂（18.8%）、DPP-4抑制剂（17.4%）、SGLT-2抑制剂（10.8%），其中两种GLP-1机制药物在降糖药物销量排行中位列前五。国内新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范围更加广泛国内2型糖尿病（T2DM）防治指南中，GLP-1受体激动剂被首推用于患有ASCVD或CKD并发症患者。2021年4月，中华医学会糖尿病学分会发布《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南将GLP-1列为二联治疗药物。T2DM患者一线治疗为生活方式干预和二甲双胍；如单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标则可进行二联治疗。对于患低血糖风险较高、发生低血糖危害较大或需要减重的患者，可优先考虑GLP-1RA。二联治疗后3个月内如血糖仍不达标应启动三联治疗，即在二联治疗基础上加用一种不同机制的降糖药物；如三联治疗血糖仍不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素+餐时胰岛素/每日多次预混胰岛素）。此外，该指南对T2DM合并ASCVD或心血管风险高危患者使用GLP-1RA进行了I类推荐，对于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推荐选用GLP-1RA。国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速目前我国糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类。注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂（简称GLP-1RA）。口服药包括传统的二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类药物（TZDs）、格列奈类药物，近年来也出现一些创新口服降糖药，如二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制剂。全球：重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场重磅新品迭出，全球GLP-1产品销售额迅速爬坡。全球GLP-1激动剂销售额从2018年的87.3亿美元迅速增至2022年的240.1亿美元，2019-2022年全球GLP-1类药物市场规模年复合增长率高达28.7%。市场集中度较高，诺和诺德、礼来两大巨头瓜分。2022年诺和诺德的司美格鲁肽共占据近51%的市场份额，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分别贡献94.3、17.8、9.8亿美元；利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别贡献19.4、16.8亿美元，共占15%的市场份额；截至2023年5月诺和诺德GLP-1产品占全球市场份额的54%。礼来的度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元（31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽20