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文档简介

1、天然药化-绪论天然药物化学1、天然药化-绪论绪

论一、概述三、常用的提取分离方法四、结构研究方法二、生物合成1、天然药化-绪论一

什么是天然药物化学?就是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门科学。研究内容:各类天然药物的化学成分结构特征、理化性质、提取分离方法、结构测定以及必要的结构改造。并根据已阐明结构的成分,按植物亲缘关系于植物界中探询同类成分,以扩大植物的药用资源,发掘新的有效成分;研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的消长,以掌握中草药品质的规律。化学成分在体外及生物体内的代谢和动力学研究,以及构效关系、化学分类学等。1、天然药化-绪论一

什么是天然药物?天然药物是药物的一个重要组成部分,在中国,天然药物又称为中草药,与中医一起在临床应用了几千年,其疗效经过了实践的检验,并成为世界文化的一朵奇葩。

天然药物来自植物、动物、矿物、微生物和海洋生物,当今是以植物来源为主,种类繁多。据资料记载,世界有250000种高等植物,进行过研究和活性筛选的不足10%,因此,天然药物研究的潜力是巨大的。

1、天然药化-绪论物质基础是其中所含的有效成分天然药物为什么能治病?一种天然药物有多种的临床用途,有效成分可以有一个,也可以有很多个很多天然药物的有效成分还没有搞清楚有效成分和无效成分是相对的,不是一成不变的一

1、天然药化-绪论

例如:中药鸦片是罂粟科植物罂粟的未成熟果实割皮后渗出的乳汁干燥制成的,含有多种生物碱,鸦片用作中枢神经抑制剂,有镇咳、镇痛、镇静、抑制呼吸和抑制肠蠕动作用。 其中吗啡碱具有显著的镇痛作用;罂粟碱对平滑肌具有强力抑制作用,可解除胃痉挛和支气管痉挛;可待因具有显著的止咳作用,分别是鸦片镇痛、解痉、止咳的有效成分。一

罂粟碱吗啡1、天然药化-绪论一

例如: 中药麻黄(Ephedraspp.的地上部分)含有多种生物碱、挥发油、树脂等成分,其中左旋麻黄素具有平喘、解痉作用是麻黄止咳平喘的有效成分,右旋麻黄素具有消炎作用。

l-麻黄素1、天然药化-绪论例如: 中药甘草(Glycyrrhizauralensis的根及根茎)含有多种皂苷类、黄酮类、淀粉等成分,其中甘草酸具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡作用,是甘草的主要活性成分。一

甘草酸1、天然药化-绪论学习天然药物化学的意义:一

我国有着丰富的天然药物资源,在临床应用等许多方面更有着丰富的经验积累,是一个亟待发掘整理提高的巨大宝库。

05年版中国药典中收载的化学药物中有一部分是来源于植物,如利血平、秋水仙碱、水杨酸、地高辛、阿片、咖啡因、罗通定、茶碱、山莨菪碱、东莨菪碱、麻黄碱、可卡因、吗啡、毛果芸香碱、可待因、长春新碱、长春碱、阿托品、高三尖杉酯碱、罂粟碱、加兰他敏、麦角胺、麦角新碱、洋地黄毒碱、去乙酰毛花苷、鱼腥草素、筒箭毒碱、士的宁、小糪碱和青蒿素等30种。1、天然药化-绪论探索中药防治疾病的原理改进药物剂型,提高临床疗效控制中药及其制剂的质量开辟药源,开发新药化学合成或结构改造一

1、天然药化-绪论天然药物化学在新药研发中的地位药理、毒理作用一定的剂型质量标准临床前新药天然药物化学有效部位或有效成分药理学药剂学药物分析学药物化学1、天然药化-绪论天然药物化学的发展现状:随着科技的进步,一个天然化合物从天然药物中分离、纯化,到确定结构的时间大大缩短。研究重点已转移到微量(超微量)成分、水溶性成分、不稳定成分以及生物体内源性生理活性成分。天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定,而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定,及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。一

1、天然药化-绪论一

吗啡(morphine)(鸦片中成分,止痛)1804~1806年发现,1925年提出正确结构,1952年人工合成,共花了约150年时间。1、天然药化-绪论利血平(reserpine)(蛇木中成分,降压)从发现、结构鉴定,到人工合成只用了几年时间(1952~1956年)一

1、天然药化-绪论二

一级代谢物(糖类、蛋白质等),这类物质是每种药物都含有,是维持生物体正常生存的必需物质;

二级代谢物(生物碱、黄酮、皂甙等)这些物质不是每种药物都有,是生物体通过各自特殊代谢途径产生,反映科、属、种的特性物质;1、天然药化-绪论二

成1、天然药化-绪论二

成一定条件下,每种植物都产生自己具有的生理生化特征性成分;相近的植物在漫长的历史发展过程中,它们的化学成分发生变化,但母核不变,只是侧链异构化;一个类群的化学成分反映出这个类群在系统转化中的方向和位置;亲缘关系越近的植物具有相似的化学成分;亲缘关系越近,化学成分越相似;1、天然药化-绪论二

成一些结构相似的化合物在生物合成上可能为同一起源,这对开展植物化学分类学研究、寻找新的天然药物资源很有好处。如:在萜类化合物结构中,常可看到不断重复出现的C5骨架,也意味着它们具有某种共同的生物合成途径,即所谓异戊二烯(isoprene)规则。1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论二

成基本结构单位C2单位(醋酸单位):如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物;C5单位(异戊烯单位):如萜类、甾类等;C6单位:如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物;氨基酸单位:如生物碱类化合物;复合单位:由上述单位复合构成1、天然药化-绪论二

成主要的生物合成途径

很多研究人员注意到天然化合物结构间的联系,许多化合物都有某些组成单位按照不同的方式组合,于是提出天然化合物生物合成假说,其中许多已用同位素示踪试验得到证明,称为生物合成途径;1、天然药化-绪论二

成醋酸-丙二酸途径甲戊二羟酸途径桂皮酸及莽草酸途径氨基酸途径复合途径1、天然药化-绪论研究天然药物化学成分的基本步骤原材料单体化合物总提取物不同部位目的化合物结构修饰人工合成提取初步分离精细分离纯化1、天然药化-绪论(一)中草药有效成分的提取(二)中草药有效成分的分离与精制根据物质溶解度差别进行分离根据物资在两相溶剂中的配比不同进行分离根据物质的吸附性差别进行分离根据物质分子大小差别进行分离根据物质解离程度不同进行分离三

常用的提取分离方法1、天然药化-绪论有效成分三

常用的提取分离方法碱性化合物:生物碱酸性化合物:黄酮、醌类、苯丙素、有机酸、葡萄糖醛酸两性化合物:氨基酸、蛋白质、结构中既有碱性基团也有酸性基团中性化合物:分子结构中既无碱性基团也无酸性基团的化合物,如帖类和挥发油、甾体等1、天然药化-绪论无效成分

常用的提取分离方法脂溶性:蜡,脂肪油,植物色素(叶绿素是植物中普遍存在的,尤其在叶中含量最高)水溶性:多糖类-淀粉、纤维素、树胶、果胶、粘液质;鞣质1、天然药化-绪论天然药物化学的研究是从有效成分或生物活性化合物的提取、分离工作开始。在提取之前,应对所用材料的基原(种、属、学名),产地、药用部位等进行考查,并系统查阅文献,以充分利用,了解前人的经验,以便少走弯路。目的物为已知成分或已知化学结构类型,这种情况工作比较简单,查阅有关资料,在根据本人的实验条件加以选用。未知成分的提取,只能是就预先确定的目标,在适当的活性测试体系指导下,进行活性成分或有效部位的跟踪分离。三

常用的提取分离方法1、天然药化-绪论(一)

有效成分的提取

1、溶剂提取法

溶剂提取法是根据天然药物中各种成分在溶剂中的溶解性质,选用对有效成分溶解度大,而对不需要溶出成分溶解度小的溶剂;溶剂不能与中药成分起化学变化;经济、易得、安全,而能将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。

溶剂的选择:按提取要求、目的成分、杂质性质和溶剂的溶解能力来确定。1、天然药化-绪论(一)

有效成分的提取

提取方法煎煮法浸渍法渗漉法回流提取法连续回流提取法根据被提取成分的性质和溶剂性质提取方法1、天然药化-绪论(一)

有效成分的提取

溶剂:按极性分溶剂由弱到强的顺序如下:非极性溶剂中等极性溶剂极性溶剂石油醚<四氯化碳<苯<二氯甲烷<氯仿<乙醚<醋酸乙酯<正丁醇<丙酮<甲醇(乙醇)<水选择溶剂的要点:有效地提取成分;沸点适中易回收;低毒安全。1、天然药化-绪论(一)

有效成分的提取

水提取优点:便宜、无毒缺点:杂质多难分离、难浓缩、易发霉范围:酸碱性化合物(盐)、大极性化合物有机溶剂优点:避免水提的缺点缺点:价格高、易燃、毒性大范围:研究中应用较多酸性、碱性有机溶剂提取1、天然药化-绪论(一)

有效成分的提取

溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂。石油醚>苯>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇>丙酮>乙醇>甲醇>水溶质也有亲水性及亲脂性之分。对于有机化合物来说,分子结构中亲水性基团多,其极性大,而溶于水。相似相溶原则1、天然药化-绪论萜类、甾体等脂环类及芳香类化合物极性较小,易溶于氯仿、乙醚等脂溶性溶剂中;糖苷、氨基酸、短肽等成分极性较大,易溶于水及含水醇中;酸性、碱性及两性化合物,存在状态随溶液pH不同而不同,故溶解度随溶液pH而改变。(一)

有效成分的提取

1、天然药化-绪论2、水蒸气蒸馏法(一)

有效成分的提取

仅适用于有挥发性成分的提取。如萜类挥发油、小分子ALK、香豆素等3、升华法

固体物质受热直接气化,遇冷后又凝固成固体,称为升华。游离蒽醌、小分子香豆素、有机酸类成分,具有升华性。1、天然药化-绪论4、超临界提取法(一)

有效成分的提取

超临界流体(supercriticalfluid,SF)是指某种气体(液体)或气体(液体)混合物在操作压力和温度均高于临界点时,使其密度接近液体,而其扩散系数和黏度均接近气体,其性质介于气体和液体之间的流体。超临界流体萃取法(supercriticalfluidextraction,SFE)技术就是利用超临界流体为溶剂,从固体或液体中萃取出某些有效组分,并进行分离的一种技术。

超临界流体萃取法的特点在于充分利用超临界流体兼有气、液两重性的特点,在临界点附近,超临界流体对组分的溶解能力随体系的压力和温度发生连续变化,从而可方便的调节组分的溶解度和溶剂的选择性。超临界流体萃取法具有萃取和分离的双重作用,物料无相变过程因而节能明显,工艺流程简单,萃取效率高,无有机溶剂残留,产品质量好,无环境污染。可作超临界流体的气体很多,如二氧化碳、乙烯、氨、氧化亚氮、二氯二氟甲烷等,通常使用二氧化碳作为超临界萃取剂。应用二氧化-碳超临界流体作溶剂,具有临界温度与临界压力低、化学惰性等特点,适合于提取分离挥发性物质及含热敏性组分的物质。超临界流体萃取法也有其局限性,二氧化碳-超临界流体萃取法较适合于亲脂性、相对分子量较小的物质萃取,超临界流体萃取法设备属高压设备,投资较大。1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论(二)有效成分的分离与精制根据物质溶解度差别进行分离根据温度的不同引起溶解度的改变来分离物质(结晶和重结晶)在溶液中加入另一种溶剂改变混合溶剂的极性,使一部分物质沉淀析出,从而实现分离(水/醇法、醇/水法)加入酸碱调节溶液pH值,改变酸性、碱性或两性化合物的存在状态(游离、解离),改变溶解度分离(酸/碱法)酸性、碱性化合物还可以加入沉淀剂生成不溶于水的盐沉淀析出(生物碱的沉淀剂)1、天然药化-绪论(二)有效成分的分离与精制结晶法--纯化物质最后阶段采用的方法结晶:由非晶形经过结晶操作形成有晶形的过程关键---溶剂:

被溶解成分溶解度随温度不同有显著差别;

与成分不产生化学反应;

沸点适中;常用溶剂:甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、吡碇备注:可以采用混合溶剂结晶1、天然药化-绪论(二)有效成分的分离与精制酸碱溶剂法1、天然药化-绪论2.根据物质在两相溶剂中的配比不同进行分离

常用的有液-液萃取法、液滴逆流色谱法(DCCC)、高速逆流色谱法(HSCCC)、气液分配色谱法(GC)及液-液分配色谱法(LC)等。 主要是利用不同的成分在两相溶剂中溶解度的不同进行分离。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论溶剂分配法

原理:利用混合物中各组分在两相溶剂中的分配系数差而达到分离的方法;两相互不相溶要分离的两种物质在两相中的分配系数差别要大1、天然药化-绪论溶剂极性梯度分配法1、天然药化-绪论3.根据物质的吸附性差别进行分离

在天然产物分离研究中应用十分广泛,固-液吸附用的最多(物理、化学和半化学吸附)。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论物理吸附:表面吸附,溶液分子(溶质和溶剂)与吸附剂表面分子之间的相互作用所引起的。特点:无选择性、吸附与解吸附过程可逆、可快速进行(应用最广)例如:硅胶、氧化铝、活性碳等吸附剂化学吸附: 特点:选择性、吸附十分牢固、不可逆 例如:黄酮等酚酸性物质被碱性氧化铝吸附、生物碱被酸性硅胶吸附半化学吸附:介于两者之间 如:聚酰胺对黄酮的氢键吸附(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论物理吸附剂(二)有效成分的分离与精制硅胶、氧化铝(极性吸附剂)活性炭(非极性吸附剂)物理吸附剂的吸附规律——相似者易吸附

极性吸附剂对极性大的溶质易吸附;极性大溶剂洗脱能力强非极性吸附剂对极性小的溶质易吸附;极性大溶剂洗脱能力弱。

1、天然药化-绪论1.极性吸附剂(氧化铝、硅胶)特点:

a.对极性强的物质吸附能力强

b.溶剂极性减弱,则吸附剂对溶质的吸附能力增强;反之,则减弱。

c.溶质即使被硅胶、氧化铝吸附,一旦加入极性较强的溶剂时,又可被置换洗脱下来。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论例:化合物A与化合物B,分别用CHCl3:MeOH(7:3)Ⅰ;CHCl3:MeOH(3:7)Ⅱ(二)有效成分的分离与精制展开系统ⅠⅡ

ABAB1、天然药化-绪论2.非极性吸附剂(活性炭):对非极性物质亲和能力强,溶剂极性降低,则活性炭对溶质的吸附能力也随之降低;反之,则提高。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论极性及其强弱判断:极性强弱是支配物理吸附过程的主要因素极性就是指分子中电荷的不对称程度,并大体上和分子的偶极距、极化度及介电常数等概念相对应。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论(1).主要官能团的极性由弱到强排序为:

-CH2-CH2-

<-CH2=CH2-

<-OCH3

<-COOR

>C=O(CHO)<-NH2

<-OH

<-COOH(2).化合物的极性则由分子中所含官能团的种类、数目及排列方式等综合因素所决定。(3).溶剂极性大小则大体上由介电常数决定,常用溶剂介电常数及其极性由弱到强排序为:

环己烷(1.88),苯(2.29),无水乙醚(4.47),氯仿(5.20),乙酸乙酯(6.11),乙醇(26.0),甲醇(31.2),水(81.0)(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论吸附柱色谱用于物质的分离:1.选用极性小的溶剂装柱和溶解样品或用极性稍大的溶剂溶解样品后,以少量吸附剂拌匀挥干,上柱。2.溶剂系统可用TLC进行筛选。以TLC展开时使组分Rf值达到0.2~0.3的溶剂系统作为最佳溶剂系统进行洗脱。3.为避免化学吸附,酸性物质宜用硅胶、碱性物质宜用氧化铝作为吸附剂进行分离。通常在分离酸性(或碱性)物质时,洗脱溶剂中常加入适量的醋酸(或氨、吡啶、二乙胺),以防止拖尾,改善分离效果。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论聚酰胺吸附色谱法:属于氢键吸附(半化学吸附)特别适合分离酚类、醌类、黄酮类化合物。1.聚酰胺的吸附原理:通过分子中的酰胺羰基与酚类、黄酮类化合物的酚羟基,或酰胺键上的游离胺基与醌类、脂肪酸上的羰基形成氢键缔合而产生吸附。1、天然药化-绪论固定相移动相1、天然药化-绪论2.吸附强弱规律(含水溶剂中)

a.形成氢键的基团数目越多,则吸附能力越强。1、天然药化-绪论b.成键位置对吸附也有影响。易形成分子内氢键的化合物,其吸附性能减弱。1、天然药化-绪论c.分子中芳香化程度越高,则吸附性能越强。1、天然药化-绪论3.各种溶剂在聚酰胺柱上的洗脱能力由弱至强排序为:水→甲醇→丙酮→氢氧化钠水溶液→甲酰胺→二甲基甲酰胺→尿素水溶液4.应用:a.特别适合于酚类、黄酮类化合物的制备和分离b.对生物碱、萜类、甾体、糖类、氨基酸等其它极性与非极性化合物的分离也有着广泛应用。c.用于提取物的脱鞣质处理。

1、天然药化-绪论大孔吸附树脂(二)有效成分的分离与精制是一种不含交换基团的,具有大孔结构的高分子吸附剂。是集吸附与分子筛为一体的分离材料理化性质稳定、不溶于酸,碱及有机溶媒中,吸附容量大,再生处理简单,可反复使用1、天然药化-绪论4、根据物质分子大小差别进行分离(二)有效成分的分离与精制天然化合物分子大小各异,分子量从几十到几百万,故也可据此进行分离。常用的有超滤法,超速离心法,透析法和凝胶滤过法。凝胶滤过法:常用的凝胶有葡聚糖凝胶(SephadexG-25)和羟丙基葡聚糖凝胶(SephadexLH-20)。前者只适用于在水中应用,而后者不但可在水中用,也可在有机溶剂中用或在水与有机溶剂的混合溶剂中使用。1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论5、根据物质解离程度不同进行分离主要是一些具有酸性、碱性及两性基团的物质,在水中呈多种解离状态,可以用离子交换法或电泳技术进行分离。(二)有效成分的分离与精制1、天然药化-绪论离子交换树脂法离子交换树脂是一种高分子材料,由大分子聚合物基质主体结构和具有荷电活性的功能基团组成,(利用酸碱性进行分离)常用的有阳离子和阴离子交换树脂两种有两个化合物,酸性A>B,当通过弱碱性离子树脂柱时,哪个先洗脱??B1、天然药化-绪论影响因素交换溶液的酸碱度树脂规格1、天然药化-绪论结构测定的程序纯度鉴定推测母体结构类型功能基情况分子量分子式的确定波谱、化学方法推测出结构式人工合成进行确认1、天然药化-绪论化合物纯度测定结构研究主要程序采用的主要方法四、结构研究方法1、天然药化-绪论四、结构研究方法(一)化合物的纯度测定观察晶形、测定熔点均匀一致的晶形、敏锐的熔点。各种色谱方法常用的有TLC、PC、GC、HPLC等。1、天然药化-绪论四、结构研究方法(二)结构研究的主要程序初步推断化合物结构类型测定分子式,计算不饱和度确定分子中含有的官能团,或结构片断,或基本骨架推断并确定分子的平面结构推断并确定分子的立体结构类型理化性质、鉴别反应MS、HR-MS及元素分析法官能团定性及定量分析;测定并解析有关谱学数据综合解谱;与已知物进行比较或化学沟通常用方法:测CD或ORD;测NOESY或2D-NMR;进行X衍射分析;进行人工合成。1、天然药化-绪论1、质谱确定分子式、分子量、计算不饱和度、碎片离子峰高分辨质谱(HI-MS),实测值与计算机给出的理论值相比较根据离子源的不同分为:电子轰击质谱(EI)、化学电离质谱(CI)、快原子轰击质谱(FAB)、以及电喷雾质谱(ESI)等。四、结构研究方法(三)结构研究中采用的主要方法1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论2、红外光谱和紫外光谱四、结构研究方法主要是一些官能团的信息红外八区图1、天然药化-绪论三、结构研究方法VC-H>3000VC-C1600,1580νH-C=O2820,2720cm

1

νC=O1710cm

1

780,690cm

1

1、天然药化-绪论3、核磁共振四、结构研究方法1HNMR

:化学位移、谱线的积分面积以及裂分情况可以提供分子中1H的类型、数目及相邻原子或原子团的信息。还可以通过加D2O交换判断分子中与无活泼质子,测定NOE谱确定1H核之间的空间距离等。13CNMR:给出化合物中碳的骨架信息。2D-NMR:HHCOSY、HMQC、HMBC、NOESY等。1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论化学位移δ偶合常数J积分曲线1、天然药化-绪论化学位移δ积分曲线1、天然药化-绪论NOE效应选择的照射一种质子使其饱和,则与该质子在立体空间位置上接近的另一个或数个质子信号强度增高的效应称为核Overhauser效应,简称NOE。NOE主要用来确定两种质子在分子立体空间结构中是否距离相近,若存在NOE,则表示相近;NOE越大,则两者在空间的距离就越近。NOE是确定分子中某些基团的位置,立体构型和优势构象的重要手段之一。1、天然药化-绪论通过改变1H核的脉冲宽度(θ)或设定不同的弛豫时间,使不同类型的13C信号在图谱上呈单峰形式分别朝上或向下伸出。

θ=135˚

时季C信号消失

CH3,CH↑CH2↓

θ=90˚

时季C信号消失

CH3,CH2信号消失

CH↑

θ=45˚时季C信号消失,其它都向上DEPT1、天然药化-绪论二维图谱(2D-NMR)1H-1HCOSY1H1H相关谱HMQC谱(非灵敏核转移测试技术)

1H13C近程相关(一般为两根键)HMBC谱(1H13C远程相关谱)一般观察到的为三根键,有时四根或四根键以上也能看到1、天然药化-绪论1H-1HCOSY即1H-1H相关谱1、天然药化-绪论1、天然药化-绪论HMQC谱(1H13C近程相关)1、天然药化-绪论HMBC谱(1H13C远程相关谱)1、天然药化-绪论《天然产物化学》,中科院上海药物研究所,徐任生,1997年,科学出版社;《中草药有效成分提取与分离》,徐任生,陈仲良,上海科技出版社《现代中草药成分化学》,吴寿金,赵泰等主编,中国医药科技出版社沈阳药科大学,姚新生,《天然药物化学》,第四版,2003年,人民卫生出版社;南京大学,谭仁祥,《植物成分分析》,2002年,科学出版社;杂志:《中草药》、《天然产物研究与开发》《中国中药杂志》、《中国天然药物》、《中国药学杂志》等;文

用1、天然药化-绪论1、美国化学文摘(CA:普通主题索引、分子式索引)2、网络搜索数据库(中国学术期刊网、维普数据库、国外的数据库等

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