第三讲抗肿瘤药物研究进展

第三讲抗肿瘤药物研究进展第1页，共60页。优选第三讲抗肿瘤药物研究进展第2页，共60页。第3页，共60页。肿瘤的发生发展第4页，共60页。肿瘤的治疗方法手术放射药物

–但是很大程度上仍以化学治疗为主抗肿瘤药的两大障碍选择性不强,毒性大和耐药性第5页，共60页。研究抗癌药物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989第6页，共60页。二、抗肿瘤药物现状60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。第7页，共60页。抗肿瘤药品市场的巨大潜力全球主要类别药物销售情况（2004）排名经审计治疗类别销售额(亿美元）占全球销售(%)

年增长率(%)1降血脂药3025.811.72抗溃疡药2554.91.43抗肿瘤药2384.616.94抗抑郁药2033.91.35抗精神病药1412.712.16非甾体抗风湿剂1312.53.37血管紧张素Ⅱ抑制剂1202.322.18钙拮抗剂1162.21.69促红细胞生成素产品1142.28.910抗癫痫药1132.217.7第8页，共60页。抗肿瘤药物领域创新的典范——恒瑞医药十几年抗肿瘤药研发和销售经验05年抗肿瘤药销售收入超7亿元，为国内最大抗肿瘤药厂商，占国内抗肿瘤药市场的20%拥有十几个主打的抗肿瘤药品种组成的产品方阵，其中年销售收入超亿元的品种有三个与澳大利亚维奥集团合作，正致力于奥沙利铂的靶向给药研究，以减少治疗中发生的肾毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，对消化道癌的治疗效果显著，国内市场容量不低于10亿元结论：独具技术优势，长线珍藏股！第9页，共60页。三、抗肿瘤药物分类

根据药物化学结构和来源：烷化剂抗代谢物，抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类第10页，共60页。根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物，直接影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物其他第11页，共60页。根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）第12页，共60页。四、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。

1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成

蛋白质合成障碍。第13页，共60页。

2.胸苷酸合成酶抑制剂氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶

影响DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。第14页，共60页。

4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸

脱氧胞苷酸

抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。

5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制

细胞死亡。第15页，共60页。（二）直接影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂（alkylatingagents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性氮芥双功能基团烷化剂第16页，共60页。

环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司汀（carmustine）能透过血脑屏障第17页，共60页。2.破坏DNA的铂类配合物

顺铂（cisplatin）卡铂（carboplatin）属周期非特异性药,铂络合物可与肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。第18页，共60页。

丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合

氧分子转成氧自由基

DNA链断裂

阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。3.破坏DNA的抗生素类

第19页，共60页。

周期非特异性药喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ

依托泊苷、替尼泊苷

4.拓扑异构酶抑制剂第20页，共60页。（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物放线菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）第21页，共60页。（四）抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药长春碱类与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）长春地辛（vindesine）长春瑞宾第22页，共60页。

紫杉醇类促进微管聚合，同时抑制微管解聚

防锤体失去正常功能

细胞有丝分裂停止于M期紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）

第23页，共60页。2.干扰核蛋白体功能药物

三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（homoharringtonine）第24页，共60页。3.影响氨基酸供应的药物

L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。第25页，共60页。（五）调节体内激素平衡的药物

雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药第26页，共60页。

糖皮质激素类

氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。第27页，共60页。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药第28页，共60页。五、抗肿瘤药物新进展——分子靶向药物第29页，共60页。肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向

常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。第30页，共60页。抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势全球抗肿瘤药物市场结构(2004)第31页，共60页。分子靶向药物第32页，共60页。实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。

第33页，共60页。分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应第34页，共60页。分子靶向药物与传统化疗药物的对比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose第35页，共60页。分子靶向药物的靶标和作用环节肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点

代表性药物细胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突变基因产物形成

反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因

同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin第36页，共60页。分子靶向药物的特点高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物第37页，共60页。分子靶向治疗的难点寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题第38页，共60页。1细胞信号转导及其靶向抗癌药1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组蛋白酪氨酸残基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白酪氨酸残基上，使其磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列生物效应影响细胞的增殖、分化。PTK的过度表达与肿瘤的生成相关。因此，PTK成为最重要的抗癌药物靶点之一。第39页，共60页。天然的PTK抑制剂erbstatinlavedustin第40页，共60页。化学合成的PTK抑制剂tyrphostin及其衍生物新型高效表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

4-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物ATP竞争性EGFR抑制剂苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物第41页，共60页。SUI01靶分子是血小板衍生生长因子受体(PDGFR)SU5416血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的抑制剂CP358774EGFR抑制剂ImatinibEGFR抑制剂第42页，共60页。1.2蛋白激酶C及其靶向抑制剂蛋白激酶C(PKC)是重要的细胞信号转导因子之一，作为肿瘤促进子佛波酯(phorbolester)受体，在细胞的增殖调控、恶性转化以及癌变过程中起重要作用。降低PKC活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。从治疗学角度看，PKC是增强抗癌药物疗效的选择性作用靶点。第43页，共60页。UNC-01特异性PKC抑制剂，能激活caspase，引起白血病和结肠癌细胞调亡。Staurosporine是UNC-01的类似物，也具吲哚[2,3-a]并咔唑结构第44页，共60页。1.3法尼基转移酶(FTase)及其靶向抑制剂法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白是许多信号通路中的一个关键信号分子，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。抑制FTase就能阻断Ras的活化,FTase成为一个潜在的抗癌新靶点第45页，共60页。zarnestraSarasar第46页，共60页。l.4丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起导作用。恶性肿瘤细胞的分子信号转导处于调节。MAPK的信号转导途径：刺激信号一PTK—Ras—Rafl—MEKK—MEK——MAPK—c-Jun—c-Fos一转录一基因表达一生物效应第47页，共60页。PD184352MEK的选择性抑制剂U0126选择性作用于MEK1和MEK2第48页，共60页。2基质金属蛋白酶及其靶向抗癌药基质金属蛋白酶(MMPs)是一类维持机体组织细胞外基质(ECM)正常生理结构和功能所必需的Zn2+

依赖性水解蛋白酶，包括胶原酶(collagenase)、明胶酶(gelatinase)和基质裂解酶(stromelysins)。其活性受内源性MMP组织抑制剂(TIMPs)的调节。在肿瘤的发病机制中，MMPs受到特定刺激物的刺激上调，破坏了MMPs与TIMPs之间的平衡，引起MMPs的缓慢激活及ECM的过分降解，从而为疾病的发生创造了条件。第49页，共60页。拟肽类MMPIBatimastat(BB-

94,13)第50页，共60页。非肽类MMPI主要是异羟肟酸磺酰胺类化合物CGS-27023ARS-13083prinomasts第51页，共60页。3拓扑异构酶及其靶向抗癌药DNA拓扑异构酶(Topo)是广泛存在于真核生物和原核生物细胞中的一种独特酶，是调节DNA空间构型动态变化的关键性酶，它参与DNA的复制、翻译、重组和修复等多个过程。Topo包括TopoI和TopoⅡ两类，它们在DNA的复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构及染色体分离和浓缩中发挥重要作用，因此已成为临床上广泛使用的抗癌药物的主要靶点。第52页，共60页。TopoI抑制剂主要为喜树碱(camptothecin)类衍生物通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞凋亡。第53页，共60页。4微管及其靶向抗癌药微管为管状结构，由a