ARBs强效降压全面保护课件

目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化ARB治疗高血压的作用机制血管紧张素II(AngII)已知的作用最强的血管收缩物质AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺皮质介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等分布在人体胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官其生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用血管紧张素原（肝脏产生）血管紧张素I肾素ACE血管紧张素II缓激肽无活性片断AT1AT2血管收缩血管平滑肌肥厚促进醛固酮分泌导致水钠潴留交感神经激活血管扩张参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡组织蛋白酶G、胰蛋白酶激肽释放酶ARB治疗高血压的作用机制ARB肾素血管紧张素系统（RAS）糜蛋白酶组织蛋白酶G目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化ARB的分类ARB可分为三类：二苯四咪唑类：以氯沙坦(losartan)为代表

还有厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)等非二苯四咪唑类：以Arbesartan为代表，还有B1AR-2771等非杂环类：以缬沙坦(vasartan)为代表ARB的药代动力学特点药物缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦奥美沙坦绝对生物利用度23％33％60－80％50％15％26％血浆半衰期9小时6－9小时11－15小时24小时9小时13小时血浆蛋白结合率94-97%≥99％约为96%>99.5％>99.5％99%是否经肝脏代谢否原型排泄代谢代谢否结合葡萄糖醛酸排泄否原型排泄否原型排泄排泄粪便70％尿液30％粪便58％尿液35％粪便80％尿液20％几乎完全随粪便排泄粪便67％尿液33％粪便50-65％尿液35-50％不同的ARB对AT1受体的选择性不同目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化ARB对心血管肥厚的作用RAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响原发性高血压病理生理学改变的重要心血管调节系统当AngII水平升高时，一方面，它与AT1受体结合，促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压升高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心肌肥厚AngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶器官功能障碍ARBs选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，可阻断上述的病理生理过程，抑制心血管细胞增生，防止血管和心室肥厚ARB逆转左室肥厚缬沙坦治疗时间：8个月提高射血分数P=0.0005LVMI(g/m2)左心室心肌重量指数治疗前治疗后127127106117缬沙坦阿替洛尔逆转左室肥厚Ref：JNuclMed.2003Jun44(6):884-90Ref：Cardiology,1999,91(suppl1):3-7ARB对血管重构和内皮功能的影响动物实验发现，ARBs可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防止粥样硬化斑块形成。AngII与AT1受体结合后，引起血管收缩，这一过程被ARBs阻断后，AngII与AT2受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮(NO)，而NO的释放可抗粥样硬化此外，AngII与AT2受体结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用ARB对内源性纤溶活性和凝血系统的影响内源性纤溶系统活性主要反映循环中的组织性纤溶酶原激活因子(t-PA)和纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。t-PA和PAI-1主要来源于血管内皮细胞高血压是损害动脉内皮功能的重要因素之一。有研究表明，t-PA和PAI-1的血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。说明原发性高血压患者存在内源性纤溶活性降低，增加了血栓形成的危险性ARB可以改善内源性纤溶活性*与治疗前对比P<0.05+与治疗前对比P<0.01Ref：临床心血管病杂志2002，18（5）211-212*+AU/ml缬沙坦治疗ARB对高血压患者胰岛素抵抗的影响胰岛素抵抗是冠心病、原发高血压的独立危险因子，是构成心脑血管疾病的重要危险因素，高胰岛素血症是导致动脉粥样硬化及高血压等心血管并发症的重要因子研究发现，缬沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高，外周胰岛素敏感性升高，其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，胰岛素水平降低ARB可以提高高血压患者胰岛素敏感性543210HOMA-IR空腹血浆胰岛素水平（

IU/ml）高血压患者组（N=20）治疗前*治疗后*对照组（N=20）血压正常*治疗前后对比P<0.001HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）=空腹胰岛素（

IU/ml

）×空腹血糖（mmol/l）/22.5Ref:JIntMedRes.2002Jan-Feb;3(1):15-20缬沙坦治疗目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用强效平稳长效安全ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化ARB强效降压反映降压强效的指标为血压降低的幅度有研究发现，缬沙坦80mg的降压幅度在治疗8周时相当于依那普利4倍剂量(20mg)的降压幅度替米沙坦80mg和缬沙坦80mg，24小时平均的血压下降幅度不论是收缩压还是舒张压，均达到氨氯地平5-10mg的治疗效果缬沙坦vs.ACEI从基线至第8周坐位血压的平均变化值(mmHg)-12.4-13.1-5.7-9.5-9.4-4.5P=NS活性药物治疗与安慰剂相比P<0.01,缬沙坦n=137依那普利n=69安慰剂n=142一项在348例轻中度高血压患者中开展的为期8周的研究结果第4周缬沙坦或依那普利治疗有效的患者中，90%在第8周时仍有效缬沙坦80mg与依那普利20mg降压疗效相当Holwerdaetal.JHypertens1996;14(9):1147-1151缬沙坦vs.ACEI以缬沙坦为主的治疗方案*以赖诺普利为主的治疗方案*1年BP治疗反应率**81%87%-20.3-14.4-20.2-15.4501例老年原发性高血压患者(年龄≥65)为期1年的研究结果缬沙坦远期降压疗效与赖诺普利相当P=NSP=NS*缬沙坦40mg或赖诺普利2.5mg，1次/d,依据治疗反应情况，剂量可上调至缬沙坦80mg，赖诺普利10、20mg，1次/d。**坐位DBP≤90mmHg或与基线相比下降≥10mmHgSBPSBPDBPDBPBremneretal.ClinExpHypertens1997;19(8):1263-1285缬沙坦vs.CCBSBPDBPSBPDBP以缬沙坦为主的降压方案控制血压的疗效与以氨氯地平为主的方案相当-19.5-20.2-26.4-26.4-10.1-10.3-14.3-13.8缬沙坦80mg（n=342）氨氯地平5mg（n=348）缬沙坦/氢氯噻嗪80/12.5mg*氨氯地平5-10mg*342例接受缬沙坦治疗的患者中，42.6%(缬沙坦治疗无效者)接受了缬沙坦/氢氯噻嗪的治疗，348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治疗无效者)接受了氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NSPalatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696缬沙坦vs.其他ARB：优于氯沙坦、替米沙坦与基线相比血压的变化值（mmHg）-10.1*+-8.1*-7.5*-7.5*-7.5*-9.3*+数值为与安慰剂组的差值，*与安慰剂组相比，所有ARB的P值均<0.001+和替米沙坦和氯沙坦比P<0.0530例轻中度高血压患者为期26周的交叉研究结果Fogarietal.CurrTherapeutRes2002;63(1);1-14ARB平稳降压反映降压平稳的指标是平滑指数(SI)缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦及坎地沙坦均有较高的平滑指数说明ARBs平稳降压，长期应用避免了血压过度波动及过度变异造成的器官损害降压药物改善血压变异性的指标:平滑指数血压测量方法进行2次24小时动态血压监测，计算平均每小时的血压治疗前治疗中，末次给药时计算方法计算每小时血压较基线的改变值计算上述每小时变化值的均值(△H)及其标准差(SD)平滑指数越大(>1)，降压越平稳SI=平均△H平均△H的SDJournalofHypertension2005,23(suppl1):S19–S2504812162023-15-10-50△H=8.5SD=4.8△BP(mmHg)1.方差s2=[(x1-x)2+(x2-x)2+......(xn-x)2]/n2.标准差SD=方差的算术平方根平滑指数平滑指数是评价药物平稳性最具临床意义的标准

直接反应临床血压变化，不需推算各种药代动力学间接影响平滑指数越高药物作用平稳性越好

24小时血压变化的均值和变化幅度(标准差)的比值；幅度越小，平稳性越好高平稳性是高品质降压的必须

平稳降压是保护血管及心、脑、肾等靶器官的必须要求不同ARB平滑指数比较SBPDBP*P<0.001VS氯沙坦和替米沙坦**P<0.01VS氯沙坦和替米沙坦ARB长效降压反映长效降压的指标是谷/峰比(T/P)从目前上市的ARB看来，反映降压长效指标的谷/峰比(T/P)均>50%谷峰比值高，药物有效时间长

FDA规定谷峰比值>0.5才可Qd

ARB与其他降压药物T/P比较ARB安全——不良反应发生率低发生不良反应的患者比例与安慰剂相当发生不良反应的患者比例缬沙坦(n=2316)安慰剂(n=888)ARB安全——不良反应发生率低缬沙坦组(n=553)赖诺普利组(n=547)P<0.001缬沙坦咳嗽发生率显著低于ACEI随机、双盲、平行组研究，1100例原发性高血压患者，接受缬沙坦或赖诺普利治疗，随访16周ARB安全——不良反应发生率低缬沙坦组n=208氨氯地平组n=213P<0.001随机、双盲、对照、平行组研究，421例原发高血压患者分别接受缬沙坦或氨氯地平治疗24周缬沙坦外周水肿发生率显著低于氨氯地平小结ARBs

已被公认为有效的一线或初始降压药物ARBs

具有长效、平稳、强效的特征ARBs

有更好的安全性和治疗的顺从性目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响

ARB在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化ARBs降压之外的临床获益逆转左室重构延缓肾功能恶化减少心衰的住院率和死亡率减少心梗的住院率和死亡率减少新发房颤减少新发糖尿病ARBs逆转左室重构JournalofMilitarySurgeoninSouthwestChinaMar.2009;11(2):172—174*****

P<0.01mmg/m2一项缬沙坦逆转左室重构的研究显示：ARBs延缓肾功能恶化已有大量证据表明，ARBs对糖尿病肾病的进展具有明显的延缓作用这种有益于肾脏保护的作用，不论是在采取强化的积极控制血压治疗或一般降压治疗的基础上，以及在其他药物治疗基础上加用ARBs，均显示出其对糖尿病肾病强大的临床获益MALVAL试验的主要结果与基线相比24周平均BP变化mmHg平均血压降低SBPDBP两组降压效果相同缬沙坦显著降低尿白蛋白排泄率（UAER）-50-40-30-20-1001020048121824缬沙坦氨氯地平时间(周)UAER变化百分比(%)P<0.001缬沙坦氨氯地平MALVAL试验主要结果缬沙坦组有更多患者恢复至正常尿白蛋白水平（UAER<20ug/min）29.9%14.5%MALVAL试验证实常规剂量的缬沙坦在降压同时拥有降低白蛋白尿的作用缬沙坦降低白蛋白尿的作用独立于降压作用之外ARBs减少心衰的住院率和死亡率VALUE研究证实：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37%JIKEIHEART研究证实：缬沙坦组显著降低心衰所致入院46%Val-HeFT证实：缬沙坦可降低病死率/发病率联合终点，降低心衰住院VALUE研究：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37%JIKEIHEART研究：缬沙坦组显著降低心衰所致入院46%Val-HeFT证实缬沙坦可

降低病死率/发病率联合终点，降低心衰住院Val-HeFT:5010例患者

18岁;EF<40%;NYHAII–IV;接受基础治疗（利尿剂，地高辛，-阻滞剂，ACEI）Val-HeFT试验证实应用缬沙坦治疗对心衰所致病残率和病死率均有益处缬沙坦在标准抗心力衰竭治疗基础上，与安慰剂组相比各种原因死亡率及病残率的联合终点下降13.2％，具有显著性意义，降低心力衰竭患者首次住院率27.5％，明显延缓心力衰竭进展，改善患者生活质量ARBs减少心梗的住院率和死亡率VALIANT--迄今最大规模的心肌梗死生存研究欧洲:

5163澳大利亚/新西兰:

443巴西和

阿根廷:848南非:

58俄国:

3135加拿大:

1092美国:

396424个国家,931个中心,14,703位患者非劣效性成立缬沙坦优于卡托普利卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立VALIANT研究：缬沙坦降低心血管死亡和主要心血管事

件危险与ACEI相当0.811.2危险比(97.5%可信区间)1.13P值(非劣效性)非劣效性检验界值心血管死亡(1657例事件)0.001心血管死亡或心衰

(2661例事件)0.0001心血管死亡或心梗复发

(2234例事件)0.00001心血管死亡、心梗复发或心衰

(3096例事件)0.000001心血管死亡率和并发症率VALIANT研究：缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益VALIANT研究提供了新的循证医学证据缬沙坦可以和卡托普利等ACE抑制剂一样，作为一线药物，应用于急性心肌梗死后合并心衰或左室功能不全的高危患者，具有同等的降低死亡率和心血管事件的效益。VALIANT研究为所有心功能不全的患者带来了福音VALIANT研究意义就在于对心梗后治疗，缬沙坦和ACEI取得了同样的地位ARBs减少新发房颤VALUE研究证实：缬沙坦降低房颤发生率Val-HeFt研究证实：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%VALUE研究：缬沙坦降低房颤发生率10%5%0%基线期新发房颤持续性房颤2.60%2.60%4.34%3.67%1.97%1.35%发生率P=0.044P=0.005以氨氯地平为基础的治疗方案以缬沙坦为基础的治疗方案我们可看到在治疗期所有新发房颤和新发持续性房颤的发生率都显著低于氨氯地平，缬沙坦组新发房颤降低16%，持续性房颤降低32%。16%32%Val-HeFt研究：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%ARBs减少新发糖尿病VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23%NAVIGATOR研究：缬沙坦显著降低新发糖尿病14%VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23%13.1%16.4%新发糖尿病（治疗组中病人比例）缬沙坦为基础治疗组n=7649氨氯地平为基础治疗组n=7596风险降低23%P<0.0001NAVIGATOR研究:迄今规模最大的糖尿病预防研究历时8年5大洲，718个中心，9,306例患者参加早期干预，从治到防的里程碑验证单药干预两种疾病的突破性研究试验目的NAVIGATOR研究将在IGT合并心血管危险因素或心血管疾病人群中验证缬沙坦或那格列奈是否能减少或延缓2型糖尿病的发生和降低心血管事件的发生率和死亡率。此研究结果将为早期全面干预策略提供证据。试验设计试验结果试验结果NAVIGATOR试验第一次在大规模的双盲随机对照糖尿病预防研究中降压药物得到阳性结果在IGT合并CV风险的病人中证明降压药物缬沙坦与安慰剂相比显著降低空腹和餐后血糖水平。结果解读它首次证实IGT患者采用RAS抑制剂缬沙坦能有效预防新发糖尿病。这一结果为2型糖尿病的预防提供了全新的途径和手段。一举两得

为高血压伴IGT患者的管理策略提供优选方案糖尿病预防领域的突破性进展

ARBs的其他临床益处ARBs可能对动脉粥样硬化的进展具有抑制作用Val-PREST研究表明：缬沙坦能显著降低冠脉介入治疗后6月内的再狭窄发生率50%，并大大减少再次冠脉介入治疗的需要目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对