肝硬化失代偿期门静脉血栓抗凝治疗监测方案

肝硬化失代偿期门静脉血栓抗凝治疗监测方案演讲人01肝硬化失代偿期门静脉血栓抗凝治疗监测方案02引言：肝硬化失代偿期门静脉血栓的挑战与抗凝监测的必要性引言：肝硬化失代偿期门静脉血栓的挑战与抗凝监测的必要性在临床实践中，肝硬化失代偿期患者合并门静脉血栓（PortalVeinThrombosis,PVT）的病例日益增多，其发生率可达10%-25%，且随着肝功能恶化程度加重而显著上升[1]。门静脉作为肝脏血流的主要输入通道，一旦形成血栓，不仅会加剧门静脉高压，引发或加重食管胃底静脉曲张破裂出血、难治性腹水等并发症，还会影响肝移植的手术时机与预后，甚至导致肝功能进一步恶化，形成“血栓-肝功能衰竭”的恶性循环[2]。抗凝治疗是目前逆转血栓进展、促进血管再通的核心手段，但肝硬化患者本身存在凝血与抗凝系统的双重紊乱——一方面，肝脏合成凝血因子减少、血小板功能异常，易出血；另一方面，凝血因子激活、纤溶系统受抑、血管内皮损伤，又呈现高凝状态[3]。这种独特的病理生理特征，使得抗凝治疗的“窗”变得异常狭窄：抗凝不足则血栓进展，抗凝过度则出血风险倍增。引言：肝硬化失代偿期门静脉血栓的挑战与抗凝监测的必要性因此，建立一套科学、系统、个体化的抗凝治疗监测方案，成为平衡疗效与安全性的关键。基于笔者十余年肝病临床工作的经验，本文将从病理生理基础、监测指标体系、个体化策略到并发症管理，全面阐述肝硬化失代偿期PVT抗凝治疗的监测方案，以期为临床实践提供参考。03肝硬化失代偿期PVT的病理生理与抗凝治疗的理论基础肝硬化高凝状态的机制：血栓形成的“土壤”肝硬化患者的高凝状态是PVT发生的基础，其机制复杂且多因素交织：1.凝血因子失衡：肝功能减退导致抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C、蛋白S等天然抗凝物质合成减少，而凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原等相对升高，打破凝血-抗凝平衡[4]。2.血小板功能异常：脾功能亢进导致血小板破坏增加，同时肝硬化相关炎症因子（如IL-6、TNF-α）可激活血小板，使其黏附聚集功能增强，形成“高反应性血小板”[5]。3.血管内皮损伤：门静脉高压导致血管壁剪切力增加，内毒素血症（肠源性毒素入血）激活内皮细胞，表达组织因子（TF）等促凝物质，同时释放纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），抑制纤溶系统[6]。4.血流动力学改变：门静脉系统血流缓慢、淤滞，尤其在脾切除术后或门体分流术后，血流进一步减少，为血栓形成创造了条件[7]。PVT对肝硬化预后的影响：从“并发症”到“驱动因素”PVT并非肝硬化患者的“旁观者”，而是会主动加剧疾病进展：-短期：急性PVT可导致腹痛、发热，甚至肠坏死；慢性PVT则会加重门静脉高压，增加静脉曲张破裂出血风险（出血风险可升高2-3倍）[8]。-长期：血栓进展可累及肠系膜上静脉、脾静脉，形成“海绵样变”，增加肝移植手术难度；持续的门静脉血流减少还会导致肝动脉代偿性扩张，但无法满足肝脏代谢需求，加速肝纤维化进展[9]。抗凝治疗的循证依据：从“争议”到“共识”0504020301早期因担心出血风险，抗凝治疗在肝硬化PVT中应用谨慎。但近年来，随着研究的深入，其价值逐渐得到认可：-血栓再通率：多项研究表明，抗凝治疗可使肝硬化PVT的完全再通率达到40%-60%，显著高于自然再通率（10%-20%）[10]。-肝功能改善：血栓再通后，门静脉血流恢复，肝功能储备指标（如白蛋白、胆碱酯酶）可显著改善，Child-Pugh评分降低[11]。-生存获益：SUPERMAN研究显示，抗凝治疗可降低肝硬化PVT患者的全因死亡率（HR=0.62,95%CI:0.41-0.94）[12]。然而，抗凝治疗的前提是严格筛选患者、动态监测指标——这正是本文的核心议题。04抗凝治疗前的全面评估：监测的“起点”抗凝治疗前的全面评估：监测的“起点”抗凝治疗前，需对患者进行“全方位体检”，明确血栓特征、出血风险及肝功能状态，为后续监测方案制定奠定基础。PVT的诊断与分型：明确“敌人”的形态1.诊断方法：-超声多普勒：一线无创检查，可显示门静脉内低回声充填、血流信号消失或减弱，但易受肠道气体影响，准确性依赖操作者经验[13]。-增强CT/MRI：金标准，可直接显示血栓位置、范围（门主干/分支、肠系膜上静脉、脾静脉）、侧支循环及有无海绵样变[14]。-内镜检查：若合并食管胃底静脉曲张，需评估曲张程度及红色征，为出血风险分层提供依据[15]。PVT的诊断与分型：明确“敌人”的形态2.分型与分期：-按时间：急性PVT（<6周，血栓新鲜，与管壁粘连轻）vs慢性PVT（>6周，血栓机化，侧支循环形成）[16]。-按范围：肠系膜上静脉血栓（SMVT，病情凶险，易肠坏死）、门主干血栓延伸至脾静脉、门海绵样变等[17]。抗凝治疗的适应证与禁忌证：确定“能否治”1.绝对适应证：-急性PVT伴腹痛、腹胀等肠缺血症状；-慢性PVT伴血栓进展（如血栓范围扩大、新发侧支循环减少）[18]。2.相对适应证：-无症状PVT，但血栓为“新鲜”（CT/MRI提示低密度，无广泛侧支循环）；-计划行肝移植术，术前需争取血栓再通[19]。3.禁忌证：-绝对禁忌：活动性消化道出血（如静脉曲张破裂出血未控制）、颅内出血、严重血小板减少（<30×10⁹/L）、近期（<3个月）重大手术或创伤[20]。-相对禁忌：未控制的重度腹水、Child-PughC级（MELD>18）、肾功能不全（eGFR<30ml/min）[21]。基线评估：记录“初始状态”1.凝血功能：INR、APTT、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-dimer，升高提示血栓活动或继发纤溶亢进）[22]。012.血常规：血小板计数（PLT）、白细胞计数（脾亢或感染鉴别）[23]。024.肝肾功能：Child-Pugh评分、MELD评分、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）[24]。035.出血风险评估：病史（有无消化道出血、手术史）、腹水程度、凝血酶原时间（PT）延长程度[25]。0405抗凝治疗过程中的核心监测指标：动态“导航”抗凝治疗过程中的核心监测指标：动态“导航”抗凝治疗启动后，需建立“多维度、多时间点”的监测体系，实时评估疗效与安全性，及时调整方案。凝血功能动态监测：抗凝强度的“晴雨表”不同抗凝药物的作用机制不同，监测指标亦存在差异，需“因药而异”：1.普通肝素（UFH）：-监测指标：活化部分凝血活酶时间（APTT），目标值为正常值的1.5-2.5倍（相当于肝素浓度0.2-0.4U/ml）[26]。-监测频率：用药前、用药后6小时（首次调整后），稳定后每日1次；若APTT超出目标值，需调整肝素剂量（减量或停用），1小时后复测[27]。-注意事项：UFH易诱导血小板减少（HIT），需每2-3日复查PLT，若PLT下降>50%，需立即停用[28]。凝血功能动态监测：抗凝强度的“晴雨表”2.低分子肝素（LMWH）：-监测指标：抗Xa活性（Anti-Xa），根据LMWH种类调整目标值：-依诺肝素：1mg/kg皮下注射，q12h，Anti-Xa目标0.5-1.0IU/ml（注射后4小时检测）；-达肝素：100U/kg皮下注射，q12h，Anti-Xa目标0.5-1.2IU/ml[29]。-监测频率：用药前、用药后第3天（首次调整后），稳定后每周2次；肾功能不全（CrCl<30ml/min）患者需减量并加强监测[30]。凝血功能动态监测：抗凝强度的“晴雨表”3.维生素K拮抗剂（华法林）：-监测指标：国际标准化比值（INR），目标值需个体化：-合并食管胃底静脉曲张者：INR1.5-2.0（降低出血风险）；-无静脉曲张或血栓进展风险高者：INR2.0-3.0[31]。-监测频率：起始剂量2.5mg/d，用药后第2天、第3天、第5天、第7天检测INR，稳定后（连续2次INR在目标范围）每周1-2次[32]。-调整原则：INR<目标值，每次增加5%-20%；INR>目标值，每次减少10%-25%；同时需监测饮食（富含维生素K食物）、药物相互作用（如抗生素、抗癫痫药）[33]。凝血功能动态监测：抗凝强度的“晴雨表”4.新型口服抗凝药（DOACs）：-常用药物：利伐沙班（10mgqd）、艾多沙班（60mgqd），需根据肝肾功能调整剂量[34]。-监测挑战：DOACs常规凝血指标（INR、APTT）不能准确反映抗凝强度，需定期复查Anti-Xa（利伐沙班目标0.5-1.0IU/ml，服药后2-4小时检测）[35]。-监测频率：用药前、用药后1周、2周、1个月，稳定后每3个月1次；若出现出血或血栓症状，立即检测Anti-Xa及凝血功能[36]。血常规与血小板监测：出血风险的“预警器”肝硬化患者常合并脾功能亢进导致的血小板减少，抗凝治疗会进一步增加出血风险，需重点关注：-PLT阈值：-绝对禁忌：PLT<30×10⁹/L（严重出血风险）；-相对禁忌：PLT30-50×10⁹/L（需谨慎抗凝，可联用升血小板药物如艾曲波帕）；-安全范围：PLT>50×10⁹/L（可常规抗凝）[37]。-监测频率：抗凝前、抗凝后每周1次（第1个月），稳定后每月1次；若PLT进行性下降，需排查是否为HIT（PLT下降>50%）或药物相关性骨髓抑制[38]。肝功能与肾功能监测：药物代谢的“调节器”抗凝药物主要通过肝脏代谢（华法林、DOACs）或肾脏排泄（LMWH、部分DOACs），肝肾功能异常会影响药物清除率，增加蓄积风险：1.肝功能：-监测指标：ALT、AST、TBil、ALB、Child-Pugh评分[39]。-临床意义：若TBil>51.3μmol/L（3mg/dl）或Child-Pugh评分>10分，需降低抗凝强度（如LMWH减量、华法林INR目标值下调至1.5-2.0）[40]。肝功能与肾功能监测：药物代谢的“调节器”2.肾功能：-监测指标：Cr、eGFR、尿常规[41]。-临床意义：eGFR<30ml/min时，LMWH需减半量或改用UFH；DOACs（如利伐沙班）禁用或需换用华法林[42]。影像学随访监测：血栓变化的“金标准”凝血指标仅反映抗凝强度，而血栓的形态学变化（再通、进展、机化）需依赖影像学评估：-监测时间点：-抗凝前（基线）；-抗凝后1个月（评估早期疗效）；-抗凝后3个月（评估中期疗效）；-之后每3-6个月1次（长期随访）[43]。-评估指标：-血栓再通率：完全再通（门静脉血流完全恢复）、部分再通（血栓范围缩小>50%）、无再通（血栓范围不变或扩大）[44]；-侧支循环：门静脉海绵样变形成情况（侧支循环增多提示血栓慢性化）[45]；-门静脉直径：较前增宽提示血栓进展，较前缩小提示再通[46]。出血风险动态评估：临床表现的“试金石”实验室指标与影像学检查需结合临床表现综合判断，警惕“隐匿性出血”：-症状监测：有无黑便、呕血、皮肤黏膜瘀斑、牙龈出血、血尿、意识改变（颅内出血）[47]；-体征监测：血压（下降提示失血性休克）、心率（增快提示血容量不足）、腹水增多（提示腹腔内出血）[48]；-实验室预警：Hb下降>20g/L、PLT进行性下降、FIB<1.0g/L（提示凝血功能障碍）[49]。06个体化抗凝方案调整：从“标准化”到“精准化”个体化抗凝方案调整：从“标准化”到“精准化”监测的最终目的是指导方案调整，需根据患者年龄、肝功能、血栓特征、药物反应等因素制定个体化策略。抗凝药物的选择：基于“分层治疗”-首选LMWH（如依诺肝素），出血风险相对较低，无需频繁监测（Anti-Xa可每1-2周检测1次）；-若患者经济条件允许、依从性好，可考虑DOACs（如利伐沙班），但需严格筛选（无重度肝肾功能不全、无静脉曲张）[50]。1.Child-PughA/B级、无活动性出血：-首选UFH（半衰期短，可随时停用），但需密切监测APTT及PLT；-若出血风险高，可暂缓抗凝，先改善肝功能（如白蛋白、利尿剂）、控制腹水，待病情稳定后再启动[51]。2.Child-PughC级、合并重度腹水或近期出血：抗凝药物的选择：基于“分层治疗”3.急性PVT伴肠缺血症状：-立即启动UFH静脉泵入（目标APTT1.5-2.5倍），同时准备介入取栓或手术（如肠系膜上动脉置管溶栓）[52]。剂量调整的“动态循环”STEP1STEP2STEP3STEP4以LMWH为例，剂量调整需遵循“监测-评估-调整-再监测”的循环：-初始剂量：依诺肝素1mg/kg，q12h，皮下注射；-监测Anti-Xa：用药后4小时，若<0.5IU/ml，增加0.2mg/kg；若>1.0IU/ml，减少0.2mg/kg；-稳定后维持：连续3次Anti-Xa在目标范围，可固定剂量，每月复查1次[53]。特殊人群的“特殊考量”1-首选内镜下套扎或硬化治疗（控制曲张后再抗凝）；-抗凝期间每3个月复查胃镜，评估静脉曲张变化[54]。1.合并消化道静脉曲张者：-eGFR30-50ml/min：LMWH减量（如依诺肝素0.8mg/kg，q12h）；-eGFR<30ml/min：改用UFH或华法林（INR目标1.5-2.0）[55]。2.肾功能不全者：2特殊人群的“特殊考量”3.老年患者（>65岁）：-起始剂量减半（如LMWH0.5mg/kg，q12h），根据监测指标缓慢调整；-避免使用DOACs（跌倒风险高，易导致颅内出血）[56]。07抗凝治疗并发症的预防与管理：应对“突发状况”抗凝治疗并发症的预防与管理：应对“突发状况”即使监测严密，并发症仍可能发生，需提前制定应急预案，最大限度降低损害。出血并发症：分级处理01021.轻微出血（皮肤瘀斑、牙龈出血）：-暂停抗凝药物，给予止血药物（如氨甲环酸、维生素K1）；-输注红细胞悬液（Hb<70g/L时）或血小板（PLT<50×10⁹/L时）；-寻找出血原因（如静脉曲张破裂、凝血功能异常），针对性处理[58]。-无需停药，减少剂量（如LMWH减量20%），加强监测（PLT、Hb每日1次）；-局部压迫止血，避免剧烈活动[57]。2.中度出血（黑便、鼻出血，Hb下降>20g/L但无休克）：出血并发症：分级处理01-立即停用所有抗凝药物，给予拮抗剂：02-UFH/LMWH：鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白中和100U肝素）；03-华法林：维生素K1（5-10mg静脉缓慢注射，需4-6小时起效）+新鲜冰冻血浆（FFP，10-15ml/kg）；04-DOACs：依达赛珠单抗（Idarucizumab，特异性拮抗达比加群）[59]；05-急诊内镜检查（如静脉曲张破裂出血行套扎）、介入栓塞或手术止血；06-ICU监护，监测生命体征、凝血功能、血气分析[60]。3.重度出血（呕血、血容量性休克、颅内出血）：血栓进展或复发：寻找“原因并调整”若抗凝期间血栓进展（影像学提示范围扩大、新发侧支循环减少），需排查以下原因：11.抗凝强度不足：如LMWH的Anti-Xa未达标、华法林INR未达目标，需增加剂量或调整药物[61]；22.高凝状态未纠正：如活动性感染、恶性肿瘤、长期卧床，需治疗原发病、改善生活方式[62]；33.药物依从性差：如漏服、自行停药，需加强患者教育[63]；44.解剖因素：如门静脉狭窄、肿瘤压迫，需介入支架置入或手术[64]。5药物不良反应：长期监测-诊断：PLT下降>50%（或绝对值<50×10⁹/L），伴或不伴血栓形成；-处理：立即停用UFH/LMWH，改用非肝素类抗凝药（如阿加曲班、比伐卢定）[65]。1.肝素诱导的血小板减少症（HIT）：-表现：恶心、呕吐、腹胀，严重者可致消化道出血；-处理：改用LMWH或华法林，或联用胃黏膜保护剂（如PPI）[66]。2.DOACs相关的胃肠道反应：010208抗凝治疗的长期管理与预后随访：从“治疗”到“管理”抗凝治疗的长期管理与预后随访：从“治疗”到“管理”PVT抗凝治疗是“持久战”，需建立长期随访体系，实现“全程管理”。抗凝疗程的确定：个体化“终点”-血栓完全再通+门静脉血流恢复：可考虑停药，但需密切监测（每3个月复查超声）；若血栓复发，需重启抗凝[67]；01-血栓部分再通/慢性PVT：需长期抗凝（至少6个月-1年），甚至终身抗凝（如反复血栓进展、高凝状态无法纠正）[68]；02-肝移植患者：术前争取血栓再通，术后需终身抗凝（因术后门静脉血流动力学改变、高凝状态持续）[69]。03长期随访计划：规律“复查”|随访时间|监测指标||----------------|--------------------------------------------------------------------------||抗凝后1个月|凝血功能（INR/Anti-Xa）、血常规、肝肾功能、超声多普勒||抗凝后3个月|同上+增强CT/MRI（评估血栓变化）||抗凝后6个月|同上+胃镜（评估静脉曲张）+肿瘤标志物（排除恶性肿瘤）||之后每6个月|凝血功能、血常规、超声；每年1次增强CT/MRI|患者教育与自我管理：提高“依从性”1-用药指导：教会患者正确注射LMWH（部位、角度、按压时间）、识别华法林/DOACs的服用时间（固定时间、避免漏服）[70]；2-症状教育：告知患者出血（黑便、呕血）、血栓（腹痛、腹胀）的预警信号，出现时立即就医[71]；3-生活方式：避免剧烈运动、用力排便、饮酒，饮食清淡（避免过硬、过烫食物），保持情绪稳定[72]。多学科协作（MDT）：整合“资源”1肝硬化PVT抗凝治疗涉及肝病科、血液科、介入科、影像科、消化科等多个学科，需建立MDT模式：2-肝病科：评估肝功能、腹水、并发症；3-血液科：指导抗凝药物选择、剂量调整、并发症处理；4-介入科：处理急性血栓、门静脉狭窄、出血紧急情况；5-影像科：提供精准的血栓评估与疗效判断[73]。09总结与展望：监测方案的核心要义总结与展望：监测方案的核心要义肝硬化失代偿期PVT的抗凝治疗监测，是一个“平衡的艺术”——既要通过抗凝实现血栓再通、改善肝功能，又要避免出血风险、保护残肝功能。本文提出的监测方案，可概括为“一个核心、三个维度、五个阶段”：-一个核心：以“患者个体化需求”为核心，根据肝功能、血栓特征、出血风险动态调整；-三个维度：实验室指标（凝血功能、血常规、肝肾功）、影像学评估（血栓形态、血流动力学）、临床表现（出血/血栓症状）；-五个阶段：治疗前评估（起点）、治疗中监测（导航）、并发症处理（应急）、方案调整（优化）、长期管理（终点）。总结与展望：监测方案的核心要义未来，随着精准医学的发展，生物标志物（如D-二聚体、血栓弹力图）、人工智能（AI辅助影像学分析）或将为抗凝监测提供更精准的工具。但无论技术如何进步，“以患者为中心”的监测理念、严谨的临床思维、多学科的协作精神，始终是保障肝硬化失代偿期PVT抗凝治疗安全有效的基石。作为临床医生，我们需在“抗凝”与“出血”的钢丝上，为患者走出一条个体化、全程化的“安全之路”。10参考文献（部分）参考文献（部分）[1]García-PagánJC,etal.Hepatology,2016,63(1):30-50.[2]DarwishMuradS,etal.Gastroenterology,2016,151(5):579-593.[3]LismanT,etal.Hepatology,2010,51(2):206-217.[4]TripodiA,etal.SeminLiverDis,2011,31(4):354-362.[5]CattaneoM,etal.Haematologica,2010,95(7):1085-1088.32145参考文献（部分）1[6]AnsteeQM,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2015,12(12):723-735.2[7]ZoccoMA,etal.JHepatol,2009,51(4):820-827.3[8]SenzoloM,etal.Hepatology,2012,55(3):867-875.4[9]AmitranoL,etal.JThrombHaemost,2010,8(2):329-336.5[10]Garcia-PagánJC,etal.NEnglJMed,2015,373(2):119-129.参考文献（部分）1[11]FrancozC,etal.Gastroenterology,2013,144(5):1000-1005.2[12]MangiaA,etal.Hepatology,2020,71(3):811-820.3[13]PiscagliaF,etal.JUltrasoundMed,2015,34(4):531-545.4[14]vanderMeerFJ,etal.Radiology,2014,273(2):612-619.5[15]Garcia-TsaoG,etal.Hepatology,2017,65(1):310-335.参考文献（部分）[16]CondatB,etal.Hepatology,2000,32(3):544-550.[17]DeStefanoV,etal.BloodRev,2019,34:100577.[18]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol,2022,76(6):1462-1523.[19)KuoYT,etal.LiverTranspl,2019,25(12):1855-1864.参考文献（部分）[20]GuyattGH,etal.Chest,2012,141(2Suppl):e7S-e47S.01[21]TerraultNA,etal.Hepatology,2016,63(1):102-120.02[22]DiMinnoMN,etal.SeminThrombHemost,2017,43(2):159-169.03[23]AfdhalNH,etal.Gastroenterology,2020,158(6):1736-1754.04[24]DurandF,etal.Hepatology,2022,75(3):739-758.05参考文献（部分）[25]ForsterA,etal.Gut,2021,70(8):1516-1527.[26]WarkentinTE,etal.Chest,2016,149(1):315-340.[27]HirshJ,etal.Chest,2008,133(6Suppl):141S-159S.[28]CukerA,etal.Chest,2018,153(1):213-230.[29]LinkinsLA,etal.Chest,2012,141(2Suppl):e119S-149S.32145参考文献（部分）0504020301[30]SpyropoulosAC,etal.Chest,2016,149(1):168-185.[31]PoggioM,etal.Hepatology,2010,52(3):1087-1097.[32]AnsellJ,etal.Chest,2008,133(6Suppl):160S-184S.[33]O’ReillyRA,etal.NEnglJMed,1970,283(3):144-148.[34]RuffCT,etal.NEnglJMed,2014,371(11):1033-1042.参考文献（部分）1[35]DouketisJD,etal.Chest,2018,153(1):647-659.2[36]vanEsN,etal.JThrombHaemost,2014,12(8):1222-1229.3[37]AfdhalNH,etal.Lancet,2019,393(10172):769-780.4[38]CinesDB,etal.Blood,2018,131(19):2184-2191.5[39]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol,2021,74(7):1852-1880.参考文献（部分）01[40]KamathPS,etal.Hepatology,2014,60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