制药行业的洁净技术规范

《GMP》对药品生产企业的要求

《GMP》中净化空调的技术括趋

《GMP》与干净生产厂房的认证

目录

目录1

一、GMP的基本概念2

二、中国GMP的发展历

史...................................................2

三、99版GMP的主要纲

领...................................................2

四、GMP对干净厂房的要

求..................................................3

1、干净厂房的干净级

别...................................................3

2、干净室的气流组

织....................................................5

3、生物干净技术的原

则...................................................6

4、净化过滤的挑选与特

性................................................6

5、静电自净

器...........................................................7

6、干净室干净度的检测与措施8

五、GMP对生产设备的一样要

求..............................................8

六、GMP对卫生学的要

求.....................................................9

七、GMP对生产治理的要

求.................................................11

1、GMP对原料、辅料及包装材料的要

求................................11

2、GMP对生产治理的特别规

定.........................................11

3、GMP对包装与贴签的要

求...........................................12

4、GMP治理文件的编制执

行...........................................13

八、GMP对制药干净厂房的要

求.............................................13

1、总体要

求......................................................

13

2、制药生产企业干净室的特点15

九、空气净化措

施............................................................18

1、空气过

滤..........................................................

18

2、净化系统中的三级过

滤..............................................19

3、过滤除

菌..........................................................

19

4、干净室的气流组织和换气次

数........................................20

5、干净室的正压控

制....................................................21

十、水和气体的净化措

施....................................................23

1、水的净

化..........................................................

23

2、气体净

化............................................................

24

3、干净区的排

水........................................................24

十一、干净室的测

定__________________________________________________________________

____________________________________25

1、悬浮颗粒的测

定.....................................................25

2、活微生物的测

定.....................................................26

十二、干净室的消毒方

法....................................................31

1、灭

菌...............................................................

....31

2、除

菌...............................................................

....31

3、消毒的方

法...........................................................32

十三、其

它..................................................................

33

GMP与干净厂房的建设要求

南通长城净化空调工程公司

秦新华

一、GMP的基本概念

GMP是《优良药品生产标准》的英文GoodmanufacturePracticeforDrugs

的简称，我国制定为《药品生产质量治理规范》。《GMP》是在药品生产全过程中

用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学治理方法

和实施措施。实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅

通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的全程治理和严密

的监控来获得预期质量的药品。因此GMP要求药品生产企业必须从收进原料开始

一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和

治理方法，同时通来严密的生产过程治理与质量治理来对上述各个环节实施正确

的检查、监控和记录。

二、中国《GMP》的发展与历史

1988年8月卫生部公布了我国第一部《药品生产质量治理规范》简称《GMP》

规范，由于内容比较原则，因此1989年一1990年卫生部组织有关人员起草《实

施细则》，1991年决定根据《规范》和《细则》的内容重新修订《药品生产质

量治理规范》。

新修订的《药品生产质量治理规范》(1992)已于1993年2月16日颁布。

在以后的实践中逐步进行了修改，先后出版了(98)版《药品生产质量治

理规范》和(1999/6/18)版《药品生产质量治理规范》，现今以99版指导GMP

的实施和认证。

三《药品生产质量治理规范》(99修订版)主要内容

新版《GMP》（即指1999/6/18日修订版）既从我国的药品生产总体水平和

即将加入世贸组织的特别要求出发以严格坚持GMP的基本准则为手段，与现代国

际标准相接轨，敦促指导国内制药企业规范化、标准化和规模生产建设。

新版《GMP》对以下几方面进行了阐述：1总则；2人员；3厂房；4设备；

5卫生；6原料、辅料及包装材料；7生产治理；8包装和贴签；9生产治理和质

量治理；10文件质量治理部门；11自检；12销售记录；13用户意见和不良反应

报告；14附录。

新规范参照世界卫生组织和发达国家GMP的要求，规定了药品生产厂房的

干净度级别和适用于药品生产的种类和工序；对中药材的前处理、提取、浓缩及

动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定，对中成药

生产的后续工序一一制剂制造，在GMP方面的要求与化学药品的制剂生产应相

同；对药品包材也列入了GMP的生产控制范畴；生物制品的厂房、加工和灌装有

其特别的要求，因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款，新修订的《规

范》不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂，也适用于中药和中药切片

加式、生物制品和血液制品的生产和质量治理。

新《规范》明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检

查、生产终止后的清场要求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了

明确的规定。

药品生产中对使用的设备、工艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要

的质量保证措施，也是GMP的一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业

生产的实际情形，新《规范》也作了相应的调整。

四、《GMP》对制药厂房的干净要求

1、干净厂房的干净级别

干净厂房的干净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已

应用，例如美国联邦标准（USFesferalstandard）209B,英国标准5295

（BS5295），我国《干净厂房设计规范》（GB78-84）中有干净等级的规定。

《干净厂房设计规范》中空气干净度等级

等级每立方米（每升）空气中＞0.5每立方米（每升）空气中＞5微米尘

微米粒数

100级<35x100(3.5)

1000级<35x1000(3.5)<250(0.25)

10000级<35x10000(3.5)<2500(2.5)

100000级<35x100000(3.5)《规范》<25000(25)

300000级<35x300000(3.5)《规范》<75000(75)

环境干净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一

样认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产

环境中除了对非生命污染物一一尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物

一一微生物作出更严格的限制。

99版《规范》对厂房的干净度级别分为100级、10000级、100000级和300000

级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，

＞300000级的环境干净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可

满足各类药品、原料药的各工序生产环境的干净要求，而与国际上GMP对厂房干

净度别划分基本相同。新修订的《规范》中厂房干净级别分类如下表：

干净级别

100级

1000

10,000级

100,000级

300,000级

WHO及欧洲共同体GMP厂房干净度分类表

尘粒的最大答应值53（等于或超过）

微生物的最大答应值/升

0.5微米5微米

A层流工作站3500无5

B3500无5

C3500002000100

D350000020000500

注释：1、本表来源于欧洲共同体GMP补充指南

2、层流空气系统应提供垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45

米/秒速度的一空气（按气流型式干净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又

分为垂直层流和水平层流）。

3、为了达到B、C和D级，进入室内的空气应有一个好的流动

方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理，换气次数至少20次/小时。

4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应，

即100级（A和B级），10000级（C级），100000级（D级）。

A和B级（100级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭

菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。

C级（10000级）适用于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封

等。

D级（100000级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。

2、干净室的气流组织

干净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层

流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层

流方式（乱流方式）。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。

后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂

直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式

分别如图1、图2所示，表示了各种方式的模示图和特点。乱流方式由于换气次

数的变化干净度也随之变化，但通常干净度要求10000级时换气次数在25〜35

次/小时范畴内；干净度要求100000级时换气次数在15〜25次/小时范畴内；干

净度要求300000级时换气次数在12〜18次/小时范畴内在100000级范畴；层流

方式通常规定了气体流速为0.25〜0.5M/S。

A乱流方式的优点如下:①过滤器以及空气处理简便；②设备费低；③扩大

规模比较容易；

④与净化台联合使用，可保持级数高的干净度。

B乱流方式的缺点如下:①室内干净度受作业人员干扰；②易产生涡流有污

染微粒在室内循环的可能；③换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增

加；④必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。

C垂直层流方式的优点:①不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高干

净度；②换气数非常多，几乎在运转的同时成为稳固状态；③尘埃堆积或再飘浮

非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态复原到干净状态。

D垂直层流方式的缺点:①安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封

口垫破旧；②设备费高；③扩大规模困难。

E水平层流方式的优点:①因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机

会少；②换气次数非常多，因而自身净化时间短；③室内干净度不大受作业人数,

作业状态的干扰。

F水平层流方式的缺点:①受风面近能保持高干净度，但接近吸风面，半净

度则随之降低；②扩大规模困难；③设备费不加垂直层流式高；④必须充分注意

完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗工作服等。

把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采

用局部净化方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输

液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气

的局部达到100级，这样车间较大环境的干净度不就需那么高，而且实际上要使

一个车间的干净度均达到100级是很困难的。

3、生物干净技术的原则

对微生物污染的控制，从生物干净技术的角度而言，有四个原则：

⑴对进入干净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净

气、臭氧发生器等）；

⑵使室内微生物颗粒迅速而有效地吸取并被排出室外；（换气次数及最佳的

进风口与回风口的设计）

⑶不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；

⑷防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。

在上述原则中：⑴、⑷两项与除菌及灭菌的措施，操作及治理有关。而⑵、

⑶两项与室内气流组织换气次数有关。良好的气流组织可以使这两项内容得以圆

满完成。

必须指出：干净室微生物的污染的控制，是严格的治理和限制人员的除菌宇

密切关联的。良好的除尘、除菌措施，例如：防尘服、防静电设施等均是生物干

净技术中十分重要的内容。

4、净化过滤器方案的挑选与特性

进入干净室的干净空气不仅要有干净度的要求，还应要有温湿度的要求，干

净室温度一样控制在18〜26℃,相对程度为45%〜75%之间，为保证人员的生理

学要求新风比不应小于15%,但是针对贵州地区的特殊气候特点（四季如春、全

年湿度大），在固体制剂、头泡制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空

调系统中可适当提高新风比。

净化空调系统要确保干净室的干净度必须设置三级过滤，制药生产企业的净

化空调系统一样设计初中效两级过滤于中央空调机组中，采用干净室末端高效送

风口进行高效过滤后的干净风送如干净室，正确选用初中高效过滤器是干净度达

标的重要因素：

⑴初效滤器:主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组

作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部

分组成。当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员

即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。

⑵中效滤器：主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一样置于高效滤器前，风

机之后，用于保护高效滤器。一样为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。

⑶亚高效滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一样为玻璃纤维制品。

（4）高效过滤器（HEPA）：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一样装

于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，可选用GB-01型高效滤器，滤材为

超细玻璃纤维纸，滤尘效率为99.97%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。

高效滤器一样能用2-3年。

据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透

率为0.0001%,对病毒（0.3微米以上的生物体）的穿透率为0.0036除因此HEPA

对细菌的滤除率基本上是100%,即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。

各种过滤器性能

别过滤对滤材对阻力mm滤速M/S和安装位

象H2O置

初效>10粗中孔泡沫塑<20%<30.4-1.2新风过滤

料

中效1-10中细孔泡沫塑20-50%<100.2-0.4风机后

料

亚高<5玻璃纤维、短90-99.9%<150.01-0.03干净室送风

效纤维滤纸口

高效<1玻璃纤维、合>99.91%<250.01-0.03干净室送风

成纤维口

我国空气过滤器分类表4-1

性额定风量下的效率20%额定风量额定风量下注

能指标下的效率(%)的初阴力

(%)(pa)

类别

粗效粒径25um,80〉n220—W50效率为大气尘

计数效率

中效粒径Nlum,70〉n220—W80

高中效粒径21um,99>n270-<100

来高效粒径20.5um,99.9>n-W120

295

高效A299.9—W190A、B、C、三类

效率为钠焰法

B299.99299.99W220效率；D类效率

为计数效率；C、

C299.999299.999W250D类出厂要检漏

D粒径20.1um,299.999粒径20.1uW280

m,299.999

5、静电自净器

小规模的独立干净室常用的一种静电除尘设备一一静电自净器。

在乱流干净室中，由于送风方式的局限性，一些地方表成涡流，如房间的四个角

落，这些地方很难通过室内气流组织得到净化处理，由于涡流区的存在，而同时

又有尘源，将对房间干净度产生很大的影响。为了降低这些地方的含尘浓度，可

以采用一种局部净化设备一一自净器，它使局部气流通过它反复循环而得到净化

处理。静电自净器由于阻力很小，整机只有10-20pa,可用轴流风扇，噪音极低,

而且还有小巧灵活、使用方便等优点，所以特别适合于小型干净室内空气的自净

处理。

如在静电自净器中加一层活性碳过滤器，则还有吸附烟气、二氧化碳气等作用。

现在，这种静电自净器不仅用在干净房间起自净作用。实测表明，一台效率为

95%的静电自净器，在一间25m2的房间中运行一个半小时，房间含尘浓度可降到

原先的1/8,菌落数可降到原先的1/6O

在干净度要求高的场合，静电除尘设备不宜作为末级过滤器使用，以免尘粒再飞

散时造成意外的后果。

6、干净室的干净度检测方法和措施

干净厂房干净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定一样可分为三种状态:

A、画指干净厂房建好后所有设备尚未放入时的干净室中的干净度，

空态一样不含生产设备的动态工况。

B、陋指生产设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘

量，但无人生产，此时干净厂房在各处都应达到相应的干净度级别。

C、蓬］指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到

规定的干净度。

药品生产环境的尘埃颗粒数及细菌菌落数的测定方法可参见卫生部药品监

督办公室编写出版的《药品生产监督检查参考资料》及《干净室施工验收规范》

等文献。

五、《GMP》对生产设备的一样要求

GMP对设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺的要求外，最重要的原则

是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和保护，设备

的设计和布局能使产生差错的危险减至最低限度。

1、生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应，设备的性能技术指标

符合设计标准，新设备安装后应进行试车和必要的验证。

2、设备的放置在干净室应有足够的空间而不拥挤，不因设备放置的不合理

而易于造成差错的发生和不利于清洁修理。

3、生产无菌制剂的设备如大输液、注射剂、冻干针剂等灌封设备最好本身

具有层流净化装置，易于达到干净度要求，能在最大程度上避免微生物及尘埃颗

粒的污染。对于固体制剂中的片剂、胶囊剂、颗粒剂等生产过程中粉尘的处置和

防止交叉污染是十分突出和困难的问题，除了尽可能使用密闭操作系统外，如粉

碎、称量、混合、过筛、烘干、整粒等制粒生产设备应合理的设计尘器过滤系统,

既克服交叉污染又能最大限度的减少投资和运行成本。

4、防止交叉污染的另一重要措施是设备应易清洗、某些部分能够拆卸。设

备的清洗是所有的GMP都作为重要的规定之一。设备清洗应制定包括清洗方法、

清洁剂、消毒剂、清洗后的检查、清洗周期等内容的清洁规程。对于生产中所用

的容器，使用后应立刻清洗，也应制订清洁规程，对设备的清洗应有记录。

5、设备与其加工的产品直接接触部位及设备的表面不应与产品发生化学反

应、合成作用或吸附作用。

6、设备不应因密封套泄漏、润滑油滴漏而造成产品的污染。

7、洗净后的设备、应放于干净干燥的环境中，使用前应检查是否已符合干

净的要求。

8、用于生产和检验的仪器、外表、量器、衡具等的适应范畴和精密度应有

规定、定期校正并有记录。

9、所有设备均有使用、清洁状态标志标签。

10、不合格或不使用的设备不放在生产区内。

11、设备应有设备档案及修理保养记录，如有设备验证还应有验证记录。

六、《GMP》对卫生学的要求

1、新《GMP》规范关于卫生学方面的内容主要包括环境卫生、人员卫生、工

艺卫生及卫生教育等方面，其卫生状况的优劣与药品质量有着直接的联系。就

GMP的原则来说，药品生产对卫生的要求应是十分严格的，其措施应是综合性的

并贯穿于整个生产过程，卫生与硬件、软件都有关系；卫生治理与生产治理也必

须互相配合，共同加强才能保证所生产的药品质量。

环境卫生系指生产区、生产厂房及其周围卫生要求，也包括水和空气。

人员卫生主要指药品生产现场人员的卫生要求。

工艺卫生与所用的物料、生产流程和设备等卫生要求有关。

微生物污染的重要因素表现在以下七项：⑴建筑物环境条件；⑵制药设

备、用具；⑶人员；⑷原料；⑸包装材料；⑹水；⑺生产工艺（包括处方和制备

方法）。

2、这些因素中最重要的应是（3）-（7）项，而其中人员被认为是最大的污

染源。以下针对生产治理人员作生理学的分析：

人员即操作人员，只要不是无人工厂，与生产的全部过程都有关联，认

为是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物数目相当于10"的程

度，其中约1/1000是大肠杆菌。工作服等污染程度调查结果如下表一所示。特

别是口罩和袜子最引人注目，使用一日后，从内侧检出的细菌约是外侧的100

倍。由此可知从人体内排泄的微生物污染程度不是难懂得的。此外使用一日后的

毛巾污染情形如表二所示。不仅细菌数目增加到使用前的倍，而且对大

肠杆菌类染色检查呈阳性，洗手后的擦手巾，不用说也有手被污染的可能性，那

么最好采用使用后扔掉的纸手巾为好。

各种着衣的污染情

形

表一

着衣种类测定日期细菌数/100CM

上衣内侧使用5日后300

外侧200

裤子内侧使用5日后450

外侧70

帽子内侧使用5日后100

外侧150

口罩内侧使用1日后2,2x10'

外侧100

袜子内侧使用1日后3x10"

外侧2,800

这样一来人员成了最大的污染源，所以，即使是生产非无菌制剂的固体制剂,

操作人员在进入操作室也必须严格执行洗手制度，按工艺要求进行消毒，另外尽

可能在避免暴露皮肤，穿戴好工作服等，因此加强工艺卫生治理方面是非常重要

的。其次把握操作人员的健康状况也是极重要的，患病或有外伤的操作人员要暂

时调换另外岗位，这一点《GMP》有明确规定并应严格执行。

毛巾污染情

形

表二

测定对象测定日期细菌数有无大肠杆菌

毛巾使用前40-240/100CM2无

使用1日后10-107100CM2有

纸手巾使用前50-500个/I张(24x27CM)无

99版《GMP》对工作服的选材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和灭菌方法

等均提出了具体要求，并规定不同生产操作工作区及不同干净区的不得混用。为

了防止由工作服带来的污染，加强工作服的治理和严格执行更换专用服装是很重

要的。

七、《GMP》对生产、治理的要求

1、《GMP》对原料、辅料及包装材料的要求

例如胶囊剂的生产由于胶囊本身含约15%的水分，是适合生物繁育的极好材

料，所以购进胶囊时，应严格进行活菌数治理，且必须在适当条件下储存，一样

生产胶囊工作使用环氧乙烷灭菌。

包装材料与原辅料一样，包装材料也是微生物污染的一大因素，特别是不能

进行清洗、灭菌即用于固体制剂包装的材料，如塑料薄膜、铝箔类这些材料在高

温下成型，刚生产之后不会受到污染，但在包扎、保管过程中往往会被微生物污

染，故药品包装材料的保管很重要。

微生物污染包装材料的数据

材料名称细菌数（个/10cm2）

聚乙烯袋0.3—1.3

吸塑包装薄膜0.1-0.3

带状包装薄膜0.1-1.0

供干燥胶囊用的干燥剂0.5-0.8

填料2.3-3.7

合成树脂管0-7.0(0-0.1)

金属管0-0.5

合成树脂容器0-1.6(0-0.1)

再如包装材料混入的异物尚有昆虫、毛发、有色物、垃圾、材料悄、树脂渣

块状物，油状物、纤维、纸悄及由原料、添加物混入的异物。特别是薄膜、铝箔

类，因进货后没有清洁工序，包括由于静电作用吸附的尘埃，混入最终产品的概

率极高。美国的GMP对易受污染的原料与直接接触药品的包装容器、塞子等，都

要求同时进行微生物检验。

2、《GMP》对生产治理的特别规定

GMP的很多原则与要求实际上都是要在生产过程和生产操作中实施和体现

的，应强调以下这些方面：

⑴每一产品均应制订工艺规程及岗位操作规则，对生产工艺规程的内容都提

出了原则性的强制要求。

⑵对工艺规程及岗位操作规则的制订和修订均应按一定的程序进行，一但使

用，不得任意修改，如需修改时，必须按规定的程序办理。

⑶实际操作必需严格按规定的规程进行，如遇到非正常的情形时，必需由生

产治理部门会同质量治理部门提出处理方案，经批准后方可连续生产。

生产操作应按规定的规程进行，即所有物料及产品的处理，例如：验收、待

验、取样、贮存、加工、包装、贴签和发放等均应按照规程或生产指令进行，并

应有记录。

⑷对每批加工的产品均应有批生产记录，并应签字、储存。批生产记录应以

生产指令及现行已批准的生产工艺规程为依据。记录应按生产批次进行。

⑸批号的划分原则，关系到所生产的产品的产量和质量能否一致，即同一批

号的产品的质量是否均一的问题。

⑹进入100级、10000级、100000级或300000级的干净厂房的人数应有限

制。

⑺每批产品的每一生产阶段完成后应进行清场及填写清场记录。清场记录应

纳入批生产记录。

⑻除工艺用水有严格的质量和安装要求外，干净区的洗手消毒用水也有纯水

或去离子水的要求。

3、包装与贴签的治理

建立包装操作规程应特别注意使产生交叉污染、纷乱或差错的危险降至最小

限度。因此，不同产品不应在邻近的包装线或包装台上应有表时正在进行包装的

产品名称及批号的标志；包装车间应严格实行清场制度，包装操作开始前，应认

真检查工作区、包装生产线、象形字机及其它设备是否清洁，特别要注意发觉有

无其它任何产品、物料、标签、说明书遗留在生产现场，因为这些均可能造成严

重的差错事故。新《规范》规定药品的标签、使用说明书应与卫生行政部门批准

的内容相一致。

对分别进行印字操作（如批号、失效期），特别是手工印字操作在包装操作

过程中应注意检查，防止出差错。

包装操作全部完成后，应将已印刷批号而没有用完的包装材料全部消毁，消

毁情形应有记录。对于没有印制批号的包装材料，可以退回仓库存放。

4、治理文件的编制执行

“标准操作规程”英文名Standaedoperationprocess简称SOP。是将共

性的操作编制成书面程序，汇订成册，经批准后执行。使如设备的操作、保护和

清洗；厂房的清洗和消毒方法；厂房干净度的监测；取样与自检，工艺用水的制

备及质量分析；制剂加工中的共性操作等。这样在生产文件中只需给出特定的操

作规程，其它可按SOP。国外药品生产企业SOP是很重要的一种软件。

它的生产指令每一种批量生产的产品均要有经批准的处方及生产指令。为规

定生产中使用的所有原料、辅料和全部加工操作在内的一个文件或一套文件。

八、《GMP》对制药企业生产厂房的要求

1、总体要求

厂址挑选在条件可能的情形下，尽量选在周转环境较清洁和绿化较

好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场（特别是防振要求高的干净室），与交

通干道之间的距离不宜小于50cm。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、

腐蚀性气体污染的工业区。若条件不答应，必须位于工业污染或其它人为灰尘较

严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。

不论是新建或改建的干净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区

的路面尽量选用坚固、起尘少的材料。

工艺布置在不影响生产情形下，为了减少交叉污染和便于系统布置，

尽量将干净度要求相同的干净室安排在一起。干净室内只布置必要的工艺设备，

容易产生灰尘和有害气体的工艺设备或辅机尽量布置在干净室的外部。在同一干

净室内，尽量将干净度要求高的工序布置在干净气流第一到达的区域，容易产生

污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。

建筑要求干净室的位置要尽量设在人流少的地方，人流方向要由低

干净度的干净室向高一级的干净室过渡，在干净室内一样采用上送下回方式。

上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计干净度级别，但在动态时很不

利于排除污染，所以是不宜举荐的方式，这是因为：

（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力

和重力相抵时，易使大微粒（主要是5ixm微粒）停留在某一空间区域，所以不

利于排除尘粒和保证工作区工作风速（对于局部百级）；

（2）容易造成气流短路，使一部干净气流和新风不能参与全室的作用，因而降

低了干净成效和卫生成效；

（3）容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在干净走廊由于

没有操作点，如用上回则一样不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交

叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以答应的一一仅指30万级的低要求干

净室采用。

药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接角药品的药用

包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。

药品生产企业为了排除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须要

有整洁的生产环境及与所生产医药用品相适应的厂房设施，这包括规范标准化厂

房以及相配套的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、

安全设施等。这里讲的制药生产企业的厂房与设施就是指药品生产所需的环境保

证条件。

因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现《GMP》的“硬件”，

WHO及各国的GMP中均有厂房设施专门的章节；我国的《GMP》1999年修订版亦

对厂房与设施条件做了具体要求。

药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了多方面的污染控

制措施。普遍采用干净技术，并初步形成了综合性的干净技术体系作为干净室的

主要组成部分。空气净化是极为重要的，它与干净室的建筑设计有着极为密切的

相互依存关系。纯水及高纯工业气体也是经常遇到，它们虽各有其可以安置在干

净厂房外的独立制备工艺，但往往由于生产中的种种特定条件，其使用点一样均

在干净室内。

美国宇航标准中的干净度级别表表一

级别微粒生物微粒

粒径最大数量浮游最大数量沉降量

（U（粒/猿）（粒/L）（粒（粒/L）（粒（粒/

m）/ft3）/ft3,周）

1001003.50.10.0035120012900

1000020.5100003500.50.0176600064600

20.5652.5

10000020.510000035002.50.088430000323000

20.570025

1978年国际空气干净度标准（草案）表二

级空气中生物和非生物微粒总空气中生物微粒单位容积表面生物微粒沉降菌落

数三0.5um微粒的最大数量空气中活性菌落最大数量最大数量

别(ft3)(L)(ft3)(L)(粒/俘・d)（粒

/m2•周）

1不控制不控制不控制

210000035002.50.0884200323000

3100003500.50.01764064600

41003.50.10.0035812900

5100.350.040.001435200

美国联邦标准从209c开始一直到209E都明确提出空气干净度级别和生物微粒之间还

没有建立起确定的关系，都没有给出和微粒总数相对应的生物微粒数量的规定。由于生产的

需要，从209c开始出了比100级更高的级别——0.5uml0级、1级或者（Hum10级、1

级。

美国联邦标准

209E

表三

级别级别的浓度上限

0.1口m0.2uin0.3Um0.5Um5pm

单位体积单位体积单位体积单位体积单位体积

国际英制(m3)(ft3)(m与(ft3)(m3)(ft3)(m与(ft3)(m3)(ft3)

M13509.9175.72.140.87510.00.283•・・

M1.51124035.02657.5030.93.0035.31.00

M2350099.175721.41068.751002.83

M2.51012400350265075.030930.035310.0

M3350009917570214106087.5100028.3

M3.51002650075030903003530100・・・

M4757002140106008751000283•・・

M4.51000・・•3530010002477.00

M5100000283061817.5

M5.51000035300010000247070.0

M61000000283006180175

M6.5100000355300010000024700700

M7…...10000000283000618001750

关于工业用干净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和实际用例，我

国过去已经发表介绍了许多。空气中的悬浮尘埃的控制技术，70年代初期在我

国药品生产企业运用中还是先进技术，而现在已从一样尘埃的控制转变到生物微

粒的控制。目前在生物净化的名义下，正以医院为中心，向着新的领域连续发展,

形成了生物干净技术。

在药品生产企业干净室的发展过程中，1950年高效过滤器的研制，1962年

层流（现在称单向流）概念在干净室方面的应用以及1963年美国联邦标准209

的发表，都是很大的技术革新。若没有高效过滤器的发展，便无法以用0.5um

悬浮尘粒来规定空气干净度（附表三）。

水与工业气体在药品生产上都普遍使用，它们或者与产品多次接触，或者直

接参与产品的化学、物理过程，它们的纯洁程度往往要比空气干净程度对于产品

质量有更加直接的影响。

2、制药生产企业干净室的特点

GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触

的包装材料的生产均应在干净区域内进行。药品生产企业的干净室或干净区系指

对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用

均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的干

净室有其自身的特点，它同时兼顾了诸如电子行业的以控制微尘颗粒为目的的工

业干净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要目的的生物干净室的要求。

控制环境中的微尘颗粒，对药品生产企业干净室同样重要。微尘颗

粒特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床

资料表明，如污染了7〜12um的尘粒的特别是静脉注射用药，可以导致热原反应、

肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。微尘颗粒进入血管系统

对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。因而一些国家纷纷各自对此

做出限制性规定：USPXXL版规定每瓶输液中大于或等于10um的粒子不得超过

10000个，大于或等于25um的粒子不得超过2000个；BP自1973年版起规定模

糊，每ml输液中大于或等于2um的粒子不得超过1000个，大于或等于5um的粒

子不得超过100我国药典1985年版也首次对输液不沉性微粒作出限定，规定每

毫升输液中大于或等于10um的粒子不得超过50个，大于或等于25um粒止不得

超过5个。除输液外，其它注射剂、滴眼济和口服剂等也都要求在干净的环境中

生产，只是各自要求的干净度不尽相同。根据这个要求，在设计药品生产企业干

净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设

施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入干净厂房的人员和物料进

行净化处理，分为人流通道和物流通道。

然而，药品生产企业干净室对环境干净度的控制尚不仅限于微粒。

药品，鉴于它治病救人的特别作用，在生产环境中除了对非生命污染物

一微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物一微生物做出必要的规定。害为

它们对药品的污染要比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多

指细菌和真菌可以在一切地方产生，有很强的繁育力。空气中的微生物多数附着

灰尘上，也有的以芽抱状态悬浮在空气中。微生物产生、附着而给特定的环境带

来的不良影响。由于微生物不断生长和繁育，因此，它是“活的粒子”。不同环

境中微生物量也不相同（表2T）。在温度温度条件适宜的情形下，它们一昼夜

可增殖10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要，也更为棘手。对制药待

业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质。注射药如果污染了细

菌，轻则局部红肿化脓，重则可引起全身细菌性感染性疾病。口服及外用药除了

不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螭和螭卵外，对霉菌和杂菌也

要进行限制（表2-2）。

正是这些原因，药品生产企业干净室必须同时对生产环境中的微粒和微

生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的干净级别（表2-3）就体现

了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业干净室不同于其它工业干净厂房的

特点。

表2T不同环境微生物量

环境土壤水空气人本皮肤地板

微生物量10''10'°10"10'10"105rio410"103

/g/g/ft:i/in2/in2

表2-2药品的微生物检查要求

类别剂型含细菌量含霉菌量附注

固不含生药原口服剂(1000个/g或《100个/g或不得检出大肠

体料mlml杆菌

含生药原片剂<1000个/g<500个/g不得检出大肠

料丸剂(50000个/g〈500个/g杆菌

散剂(100000个/g<500个/g

液体制剂<100个/gml〈100个

/gml

眼药〈100个/gml不得有不得检出绿浓

杆菌

阴道、创伤〈100个/gml<100个不得检出破伤

用/gml风杆菌、绿脓杆

菌

干净室操作人员不同状态时的产尘量表

粒径微粒数量工作服活动程度说明

(pm)(粒/人•min

20.52X106-3X107做广播体操

20.30.63X106头上下左右活动

0.85X106