颗粒蛋白前体调控脑缺血再灌注损伤机制及改善静脉溶栓预后的潜在价值研究进展总结2026

颗粒蛋白前体调控脑缺血再灌注损伤机制及改善静脉溶栓预后的潜在价值研究进展总结2026急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)是指脑部血液供应障碍导致局部脑组织发生缺血性坏死，进而引起神经功能缺损的一类疾病。统计数据显示，AIS在我国新发卒中病例中占比达69.6%~72.8%，是导致居民死亡和残疾的首要病因，给患者家庭与社会医疗系统带来沉重负担[1]。目前，时间窗内尽早实施静脉溶栓(intravenousthrombolysis，IVT)仍是AIS最有效的治疗策略，其核心作用在于恢复缺血区域的血流灌注，尽可能挽救缺血半暗带中受损的神经元[2]。然而，临床实践表明，及时接受IVT的患者中，仍有相当一部分预后不良，约12%的患者可出现早期神经功能恶化，约5.6%的患者会发生症状性颅内出血，而后者的病死率高达50%以上[3-4]。目前普遍认为，脑缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)损伤，即脑组织缺血后恢复血液灌注时损伤反而进一步加重的病理生理过程，是导致IVT后预后不良的关键病理机制之一。其发生机制极为复杂，涉及能量代谢紊乱、兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏以及多种形式的细胞死亡等，并且各个环节相互交织、逐级放大，最终形成恶性循环[5]。因此，寻找能有效调控脑I/R损伤的关键分子，对优化IVT疗效、改善AIS患者预后具有重要意义。颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)是一种由GRN基因编码的分泌性多功能糖蛋白，在胚胎发育、细胞增殖及组织损伤修复中发挥重要作用[6]。中枢神经系统疾病相关研究表明，PGRN不仅与额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病密切相关，在创伤性脑损伤、AIS等急性脑损伤中亦具有显著的神经保护潜力，可通过抗炎、抗凋亡、保护血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)及促进神经修复等途径减轻脑I/R损伤[7-8]。据此，尽管目前尚未有充分临床证据支持PGRN可直接应用于IVT，但其对脑I/R损伤多个关键环节的明确调控作用，提示PGRN可能成为改善IVT预后的潜在治疗靶点或评估其预后的生物标志物。本文围绕脑I/R损伤的病理生理机制、PGRN的生物学特性及其在脑I/R损伤中的作用机制进行系统综述，并进一步探讨PGRN改善IVT预后的潜在应用价值，以期为优化AIS治疗策略提供参考。一、脑I/R损伤的病理生理机制脑I/R损伤涉及复杂的病理生理过程，可引发从分子水平到细胞功能、从局部微环境到全身系统的级联反应。系统阐明这一系列病理机制，是深入理解PGRN神经保护作用的重要前提。(一)能量代谢障碍与兴奋性毒性脑组织能量储备极低，生理状态下高度依赖有氧氧化途径供能。脑缺血发生后数分钟内，氧分子与葡萄糖供应迅速中断，线粒体氧化磷酸化过程受阻，ATP水平快速耗竭。ATP耗竭进一步导致Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶等ATP依赖性离子泵功能丧失，引发细胞内Na+、Cl－及水分异常潴留，形成细胞毒性水肿。同时，膜电位紊乱可诱发电压依赖性Ca2+通道开放，并促使谷氨酸大量释放[9]。谷氨酸为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质。在缺血状态下，由于突触前膜去极化导致其大量释放，加之ATP依赖性谷氨酸再摄取转运体功能受损，最终造成突触间隙谷氨酸异常蓄积。过量谷氨酸可过度激活突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，引发Ca2+大量内流，导致细胞内Ca2+超载。Ca2+作为重要第二信使，可进一步激活磷脂酶、钙蛋白酶、核酸内切酶、一氧化氮合酶等多种Ca2+依赖性酶类，最终诱发细胞结构与功能损伤，甚至导致细胞死亡[10]。(二)氧化应激与硝化应激再灌注阶段，大量氧分子重新进入缺血脑组织，为活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)生成相关酶系统提供充足底物，诱发ROS大量产生[11]。过量ROS可直接攻击多种生物大分子，如通过脂质过氧化破坏细胞膜脂质结构，通过蛋白质氧化导致关键酶失活及功能紊乱，通过DNA氧化损伤引发DNA链断裂与基因突变。ROS还可与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，后者可通过硝化蛋白质酪氨酸残基、形成硝基酪氨酸等方式加重蛋白损伤与功能异常。还有研究发现，氧化应激与硝化应激不仅可直接造成细胞损伤，还可作为信号分子激活下游炎症通路，促进炎性因子释放，进一步放大损伤效应，形成“损伤－炎症－再损伤”恶性循环[12]。(三)炎症反应级联放大脑I/R损伤过程伴随强烈的炎症反应，其主要由损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)启动。缺血性坏死细胞释放热休克蛋白、ATP、尿酸等DAMPs，被小胶质细胞与血管内皮细胞表面的模式识别受体(如Toll样受体)识别后，可激活下游核因子-κB(NF-κB)信号通路，促进肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6等促炎因子，以及单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-1α等趋化因子的转录或释放[13]。再灌注后，上述因子可显著上调血管内皮细胞表面P-选择素、E-选择素、细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)等黏附分子的表达，促进外周中性粒细胞、单核/巨噬细胞在血管壁滚动、黏附并穿越内皮屏障，浸润至脑实质区域[14]。浸润至脑实质的中性粒细胞可进一步释放ROS、多种蛋白酶及促炎介质，加重局部组织损伤。此外，小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫的核心细胞，在缺血早期即被快速激活，并发生表型转化，极化为促炎型M1型与抗炎/修复型M2型。研究表明，脑I/R损伤状态下M1型小胶质细胞占主导地位，大量释放促炎因子，进一步加重神经元损伤与功能恶化[15]。(四)BBB完整性破坏BBB主要由脑微血管内皮细胞、紧密连接、基底膜、周细胞及星形胶质细胞足突等结构共同构成，是维持中枢神经系统微环境稳态的关键结构基础。脑I/R损伤可通过多条途径破坏BBB完整性：(1)炎性因子与ROS直接损伤血管内皮细胞，引起细胞骨架重排，导致紧密连接蛋白claudin-5、occludin、闭合小环蛋白-1(zonulaoccludens-1，ZO-1)等表达下调或分布异常，破坏BBB连续性；(2)基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)家族成员尤其是MMP-2、MMP-9活性增强，可降解基底膜中层粘连蛋白、纤维连接蛋白及胶原蛋白等成分，削弱血管壁结构支撑；(3)周细胞发生收缩、迁移或脱落，导致微血管通透性显著增加；(4)星形胶质细胞足突出现肿胀、萎缩或重塑，丧失对BBB的正常支持与调控功能[13]。BBB完整性破坏可导致血管源性脑水肿，血浆蛋白及液体大量渗入脑组织间隙，进一步加重神经细胞损伤，严重时还可诱发出血转化。(五)多种细胞死亡方式交互作用脑I/R损伤可诱发多种细胞死亡程序，包括坏死、凋亡、坏死性凋亡、自噬性细胞死亡及铁死亡等。不同区域神经元及神经胶质细胞的死亡方式存在明显差异：缺血核心区能量严重耗竭，细胞多以急性坏死为主；而缺血半暗带仍保留部分能量供应，细胞更易发生程序性死亡。1.

凋亡：凋亡主要由死亡受体通路(外源性)与线粒体通路(内源性)介导，整体依赖半胱天冬酶(cysteineasparticacidprotease，Caspase)级联激活。脑I/R损伤后，线粒体通透性转换孔开放，细胞色素C释放至胞质，进而激活Caspase-9、Caspase-3等关键效应分子，最终导致DNA片段化、细胞皱缩及凋亡小体形成[14]。2.

坏死性凋亡：坏死性凋亡为Caspase非依赖性程序性坏死，主要由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interactingproteinkinase1，RIPK1)、RIPK3及混合谱系激酶结构域样蛋白(mixedlineagekinasedomain-likeprotein，MLKL)介导。在脑I/R损伤中，当Caspase活性被抑制或处于低水平时，坏死性凋亡可作为替代死亡途径被激活，最终导致细胞膜破裂并释放DAMPs，进一步放大炎症反应[16]。3.

铁死亡：脑I/R损伤过程中，缺氧组织细胞可出现铁代谢失衡、谷胱甘肽消耗增加及谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)活性下降或失活，导致膜脂质过氧化物大量蓄积，破坏细胞膜完整性，诱发铁死亡[17]。多种细胞死亡方式并非孤立存在，而是共同构成复杂的交互调控网络。因此，仅针对单一死亡途径进行干预往往难以获得理想的神经保护效果。未来研究应聚焦多靶点联合调控策略，以进一步优化AIS的神经保护治疗方案。二、PGRN的生物学特性PGRN的生物学特性是其实现多维度神经保护作用的重要基础。深入阐明其分子结构、组织分布、表达调控及受体信号系统，是理解PGRN在脑I/R损伤中多靶点保护机制的关键。(一)分子结构PGRN的核心结构特征是具有7.5个高度保守的串联重复基序，每个基序约含60个氨基酸及12个半胱氨酸残基，通过特定二硫键配对形成独特的颗粒蛋白折叠结构。PGRN经内质网及高尔基体糖基化修饰后，形成成熟分泌型蛋白，相对分子质量约为

88000，亦称GP88。糖基化程度可影响PGRN稳定性及其与受体的结合亲和力。此外，PGRN可被中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3、MMP-9等多种蛋白酶水解，生成相对分子质量约6000的颗粒蛋白(granulins，Grns)。Grns由单一重复基序组成，其生物学功能与全长PGRN存在明显差异[7]。(二)组织分布与细胞来源PGRN广泛表达于全身多种组织及细胞。在中枢神经系统中，PGRN在海马、大脑皮层、小脑及丘脑等多个区域均有较高表达[18]。细胞来源方面，神经元是PGRN的主要来源细胞；小胶质细胞亦可显著表达PGRN，且在激活状态下其表达可进一步上调；生理条件下星形胶质细胞中PGRN水平较低，但在损伤或炎症刺激下可被诱导表达[18]。在外周组织中，PGRN由骨髓来源细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、上皮细胞等多种细胞合成，并可在血浆、脑脊液、乳汁、精液等多种体液中被检测到[8]。这种广泛分布特征为其在多系统及多病理过程中发挥功能提供了物质基础。(三)表达调控机制PGRN表达在转录、翻译、翻译后水平均受到精细调控。1.

转录水平调控：GRN基因启动子区含有多个转录因子结合位点，包括NF-κB、激活蛋白-1、CCAAT/增强子结合蛋白、信号转导及转录激活因子。TNF-α、IL-1β、脂多糖等炎性刺激可通过激活NF-κB通路上调PGRN转录，该过程是机体拮抗过度炎症的重要负反馈调控机制[8]。缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α可结合GRN基因启动子区的缺氧反应元件，诱导PGRN表达[8]。此外，雌激素可通过雌激素受体增强GRN基因转录，导致女性血浆PGRN水平普遍高于男性[6]。2.

翻译与翻译后水平调控：PGRN稳定性受糖基化修饰状态影响。去糖基化可使PGRN更易被蛋白酶降解，进而影响其在局部微环境中的持续作用。分拣蛋白是PGRN的关键结合蛋白，可与PGRN结合并介导其细胞内吞及溶酶体降解，从而调控细胞外PGRN浓度，是PGRN代谢的重要负向调控因子[19]。鞘脂激活蛋白原可与PGRN竞争性结合分拣蛋白，减少PGRN降解，从而延长其作用时间[20]。(四)主要受体与信号通路PGRN的受体系统十分复杂，目前已证实的主要受体包括分拣蛋白、肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor，TNFR)、促红细胞生成素肝细胞激酶受体A2(erythropoietin-producinghepatocellularreceptorA2，EphA2)、Toll样受体9及阳离子非依赖型甘露糖-6-磷酸受体。其中，PGRN与TNFR的直接结合是其抗炎作用的核心机制之一：PGRN可竞争性结合TNFR，阻断TNF-α与受体的结合，进而抑制TNF-α介导的促炎信号传导[21]。PGRN与EphA2结合可激活下游信号通路，参与血管生成及血管稳态调控[22]。现已明确的PGRN下游关键信号通路主要包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase/extracellularregulatedproteinkinase，MAPK/ERK)以及NF-κB等，上述通路共同介导PGRN的抗炎、抗凋亡、促增殖及组织修复等多种生物学功能[8]。(五)生理与病理功能PGRN作为一种多功能糖蛋白，在机体多种病理生理过程中均发挥重要作用。在组织损伤修复过程中，PGRN能够促进成纤维细胞增殖、迁移及血管新生，进而加速伤口愈合与组织重塑[8]。完整的PGRN分子可通过抑制TNF-α与受体结合发挥抗炎作用，而经蛋白酶水解产生的Grns片段则具有促炎活性，这种功能差异提示PGRN/Grns系统在炎症反应中具有双向调节作用[8]。PGRN对维持溶酶体稳态至关重要，GRN基因突变可导致PGRN水平下降，进而引发溶酶体功能异常，该异常与额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的发生发展密切相关[23]。在神经退行性疾病中，由GRN基因杂合突变引起的PGRN单倍剂量不足，是家族性额颞叶痴呆的主要致病原因[6]。GRN基因敲除小鼠出现神经元进行性损伤、突触丢失及行为异常等表现，提示PGRN具有类神经营养因子活性，可促进神经元存活、轴突生长与突触重塑，对维持神经元正常功能至关重要[24]。此外，随着近年来急性脑损伤研究不断深入，PGRN在AIS、创伤性脑损伤中所展现的神经保护效应也日益受到关注[25]。三、PGRN拮抗脑I/R损伤的多靶点作用机制脑I/R损伤的病理机制十分复杂，涉及基因、分子及细胞水平的多维度、多层次信号网络。PGRN因具备多样的生物学功能，可通过多条途径发挥拮抗脑I/R损伤作用。(一)抑制神经炎症炎症反应是脑I/R损伤进展的核心驱动机制之一。PGRN可通过多条信号途径抑制炎症反应过度激活，从而减轻继发性脑损伤。1.

拮抗TNF-α信号通路：TNF-α是脑I/R损伤后早期关键促炎因子，其与TNFR1/2结合后可激活NF-κB通路，进而促进多种炎症介质转录。Tang等[21]研究证实，PGRN可直接结合TNFR，通过竞争性结合TNFR、阻断TNF-α与受体的相互作用，抑制下游信号传导。在脑I/R损伤中，PGRN可通过该机制抑制内皮细胞NF-κB活化，下调ICAM-1、VCAM-1等黏附分子表达，进而抑制白细胞黏附与浸润[26]。此外，促炎因子刺激后活化的星形胶质细胞可分泌分泌性白细胞蛋白酶抑制因子，抑制PGRN被裂解为Grns片段，从而进一步减轻神经炎症[22]。2.

调节小胶质细胞/巨噬细胞极化：脑I/R损伤后小胶质细胞可快速激活并发生表型转化，其中M1型小胶质细胞可释放IL-1β、TNF-α及诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)等促炎介质，加剧神经元损伤；而M2型小胶质细胞则分泌IL-10、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1等因子，参与组织修复与抗炎调控。PGRN可显著促进小胶质细胞向M2型极化[27]。有研究发现，GRN敲除小鼠脑缺血后M1型小胶质细胞标志物表达上调，M2型标志物表达下调，导致梗死体积扩大、神经功能缺损加重[26]；而外源性补充PGRN可逆转上述表现，其机制可能与激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ等，调控小胶质细胞M2型极化相关通路有关[28]。3.

抑制白细胞浸润与效应功能：PGRN可直接抑制中性粒细胞的趋化与效应功能。体外实验显示，PGRN可抑制中性粒细胞在甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)或IL-8诱导下发生的定向迁移，同时抑制中性粒细胞释放MMP-9及弹性蛋白酶，减少细胞外基质降解，进而间接维持自身功能稳定，形成保护性正反馈环路[8，29]。大鼠短暂性大脑中动脉闭塞(transientmiddlecerebralarteryocclusion，tMCAO)模型研究表明，脑室内注射重组PGRN可显著减少梗死灶内中性粒细胞浸润，减轻脑水肿并改善神经功能[29]。4.

直接调控炎症介质：多项研究表明，GRN过表达可直接降低脑I/R损伤后脑组织中环氧合酶-2、iNOS、IL-1β水平，同时升高IL-10水平，共同构建有利于组织修复的抗炎微环境，进而减轻脑I/R损伤[8]。(二)抗细胞凋亡与程序性坏死细胞死亡是脑I/R损伤的直接病理结局之一，PGRN可干预多条细胞死亡通路，从而实现神经元保护效应。1.

激活PI3K/Akt通路：PI3K/Akt是经典的细胞生存信号通路。PGRN与受体结合后可激活PI3K/Akt通路，诱导促凋亡蛋白Bad磷酸化，抑制线粒体释放细胞色素C，同时抑制Caspase-9活性，从而阻断凋亡级联反应[30]。Yamagami等[31]在脑类器官模型研究中发现，PGRN可上调Akt磷酸化水平，减少神经元凋亡，且该效应可被PI3K抑制剂LY294002阻断，证实PI3K/Akt通路是介导PGRN抗凋亡作用的关键通路。2.

抑制坏死性凋亡：Li等[32]在小鼠tMCAO模型中发现，脑I/R损伤后脑组织中RIPK1、RIPK3、MLKL的表达上调，提示坏死性凋亡通路被显著激活，而在GRN敲除小鼠中，坏死性凋亡相关的脑组织损伤更为严重；进一步的机制研究表明，外源性补充PGRN后，可通过减少ROS生成、减轻内质网应激，减少RIPK1/RIPK3复合物形成，阻断MLKL磷酸化与寡聚化，进而减轻坏死性凋亡。3.

抑制铁死亡：Chen等[33]研究发现，PGRN可显著抑制脑缺血后神经元铁死亡：脑缺血后，小胶质细胞释放的PGRN可被神经元摄取，通过上调GPX4的表达及活性，抑制脂质过氧化，从而发挥神经元保护效应；而GRN敲除小鼠缺血后脑组织铁死亡相关标志物4-羟基壬烯醛、丙二醛水平显著升高。(三)保护BBB完整性BBB完整性破坏是脑I/R损伤后发生脑水肿及出血转化的重要结构基础，PGRN可通过多种机制维持BBB的结构完整性与功能稳定性。1.

抑制MMP-9活性：MMP-9是降解BBB基底膜与紧密连接蛋白的关键基质蛋白酶。脑I/R损伤后中性粒细胞、内皮细胞及活化小胶质细胞均可释放MMP-9。而PGRN一方面可通过抑制中性粒细胞募集与活化，减少MMP-9的生成与释放；另一方面也可直接抑制MMP-9的酶解活性[8]。2.

维持紧密连接蛋白稳定性：PGRN通过抑制炎症反应与氧化应激，减少紧密连接蛋白claudin-5、occludin及ZO-1的降解与异常重分布。Jackman等[34]发现，缺乏PGRN的小鼠在I/R早期阶段BBB破坏严重，脑出血和组织损伤加剧，其机制可能与调控细胞骨架相关蛋白、维持紧密连接结构完整性有关。3.

调节血管通透性：PGRN可通过抑制NF-κB-VEGF信号通路减轻血管源性脑水肿。脑I/R损伤早期VEGF高表达虽可促进血管新生，但也会增加血管通透性。PGRN可通过下调VEGF表达调控血管通透性，进而减轻脑水肿[8]。Egashira等[29]研究发现，脑室内注射PGRN可减轻tMCAO大鼠的脑水肿程度。(四)促进神经血管单元修复1.

促进内源性神经发生：侧脑室下区(subventricularzone，SVZ)与海马齿状回颗粒下层是成年哺乳动物脑内主要的内源性神经发生区域。脑缺血可激活上述区域内神经干细胞/前体细胞(neuralstem/progenitorcell，NSPC)，并诱导其增殖、向缺血区域迁移及分化，但其增殖、分化及迁移能力有限[8]。研究发现，GRN敲除小鼠脑缺血后SVZ区NSPC增殖能力减弱，梗死周边新生神经元数量减少；而向脑室内注射外源性PGRN则可显著促进NSPC向神经元方向分化，改善神经功能预后[26]。进一步的机制研究发现，PGRN主要通过PI3K/Akt通路促进NSPC存活与增殖，通过MAPK/ERK通路促进神经元分化，进而促进内源性神经发生[25]。2.

促进轴突生长与突触形成：PGRN具有神经营养因子样活性，可直接促进神经元轴突的生长与延伸。体外海马神经元培养实验表明，PGRN可显著增加轴突长度及分支数目[25]。有研究将经重组PGRN处理的人诱导多能干细胞源性脑类器官植入小鼠脑损伤模型后发现，移植物中下行投射神经元数量显著增多，提示PGRN可促进轴突生长及突触连接的建立[31]。3.

促进血管新生：长期神经功能恢复还依赖于良好的血管微环境，以保证脑组织的供氧。PGRN可上调VEGF表达，促进缺血区血管新生，进而改善局部血供。在血管内皮细胞中，PGRN可上调一氧化氮水平、下调收缩性前列腺素水平，通过结合EphA2、分拣蛋白受体激活内皮型一氧化氮合酶，调节血管张力，改善缺血脑组织的血液灌注[35]。此外，PGRN缺乏可损伤血管内皮细胞线粒体功能及血管收缩功能，而恢复PGRN表达水平可逆转上述异常[36]。综上，PGRN通过抑制神经炎症、拮抗多种细胞死亡方式、保护BBB完整性、促进神经血管单元修复等多靶点途径发挥神经保护作用(图1)，从而全面拮抗脑I/R损伤、减轻脑组织损害，为神经功能恢复提供有利条件。四、PGRN改善IVT预后的潜在应用价值脑I/R损伤是IVT后患者出现不良预后的核心病理机制。PGRN能够对脑I/R损伤的多个关键环节发挥调控作用，这使其在改善IVT患者预后方面具有潜在应用价值。1.

减轻IVT后出血转化与脑水肿：出血转化是IVT后最危险的并发症，其根本原因是脑I/R损伤导致的BBB完整性破坏。临床常用的重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA)本身也可加重BBB损伤：一方面加剧中性粒细胞迁移、浸润，破坏血管紧密连接结构[37]；另一方面通过低密度脂蛋白受体相关蛋白介导的信号通路，上调脑内皮细胞促炎因子表达，进一步增加出血风险[38]。PGRN所具备的多靶点保护效应，可针对性拮抗上述BBB损伤过程，包括抑制过度炎症反应、维持紧密连接蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)的稳定性、减少VEGF介导的血管通透性异常增高等。从理论角度分析，PGRN有望降低IVT后出血转化与恶性脑水肿的发生率，但这一推测仍需在IVT动物模型中进一步验证，重点明确PGRN联合rt-PA治疗对IVT后出血转化率的具体影响。2.

促进再通后神经功能恢复：经IVT实现血流再通后，患者的神经功能恢复依赖于受损神经组织的修复与结构重塑，这一过程包括内源性神经发生、轴突生长、突触重塑、血管新生等多个环节，且需要神经营养因子的支持及适宜的局部抗炎修复微环境。PGRN所具有的促进内源性神经发生、轴突生长及血管新生的作用，恰好契合IVT后血流再灌注阶段神经组织的修复需求，能够通过加速神经血管单元的修复进程，促进IVT患者长期神经功能恢复与改善，进而提高其生活质量。3.

减轻IVT后炎症“二次打击”：IVT后血流恢复过程会诱发大量白细胞浸润至脑实质，形成再灌注炎症“二次打击”，这也是导致IVT患者发生早期神经功能恶化的重要原因[39]。PGRN可通过拮抗TNF-α介导的促炎信号、促进小胶质细胞向M2型极化、抑制中性粒细胞趋化、浸润及效应功能等多种途径，显著减轻该再灌注炎症“二次打击”，从而降低