肠肌纤维母细胞内质网应激在炎症性肠病肠道纤维化及细胞重塑过程的作用

肠肌纤维母细胞内质网应激在炎症性肠病肠道纤维化及细胞重塑过程的作用肠肌纤维母细胞内质网应激在炎症性肠病肠道纤维化及细胞重塑过程的作用引言炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其特征为肠道的慢性复发性炎症。随着疾病的进展，肠道纤维化成为常见的并发症，严重影响肠道功能。肠肌纤维母细胞（IMFs）在肠道纤维化和细胞重塑中扮演关键角色，而内质网应激（ERS）是细胞应对多种刺激的重要反应机制，近年来研究发现IMFs内质网应激在IBD肠道纤维化及细胞重塑过程中发挥着重要作用。肠肌纤维母细胞概述肠肌纤维母细胞分布于肠道黏膜下层、肌层和浆膜层，具有合成和分泌细胞外基质（ECM）成分如胶原蛋白、纤连蛋白等的能力。在正常肠道生理状态下，IMFs维持肠道结构和功能的稳定。然而，在IBD的炎症微环境中，IMFs被激活，其表型和功能发生显著改变，逐渐转化为肌成纤维细胞样细胞，高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并大量分泌ECM，推动肠道纤维化进程。内质网应激简介内质网是细胞内蛋白质合成、折叠和修饰的重要场所。当细胞受到如缺氧、氧化应激、炎症因子刺激等各种不利因素影响时，内质网内未折叠或错误折叠蛋白质大量积累，从而引发内质网应激。细胞主要通过未折叠蛋白反应（UPR）来应对ERS，UPR激活三条主要信号通路：蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）通路、肌醇需求酶1（IRE1）通路和激活转录因子6（ATF6）通路。这些通路的激活一方面促进蛋白质折叠、增强内质网相关降解（ERAD）系统功能以恢复内质网稳态；另一方面，若内质网应激持续且无法缓解，将启动细胞凋亡程序。IBD炎症微环境引发肠肌纤维母细胞内质网应激在IBD患者肠道中，存在大量炎症细胞浸润，释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等。这些炎症因子可以作用于肠肌纤维母细胞，干扰内质网的正常功能，诱导内质网应激。此外，肠道屏障功能受损导致肠腔内细菌及其产物易位进入肠壁组织，脂多糖（LPS）等细菌成分也能激活IMFs的内质网应激反应。例如，研究发现TNF-α可通过激活PERK-eIF2α-ATF4信号通路，诱导IMFs内质网应激相关分子的表达上调，从而触发UPR。内质网应激促进肠肌纤维母细胞活化与肠道纤维化促进细胞外基质合成与沉积：内质网应激激活的UPR信号通路可调控IMFs中ECM合成相关基因的表达。在PERK通路中，eIF2α磷酸化后选择性翻译激活转录因子4（ATF4），ATF4进一步上调Ⅰ型胶原蛋白、纤连蛋白等ECM成分的基因表达，促进其合成与分泌。同时，IRE1通路激活的下游分子如c-Jun氨基末端激酶（JNK），也能通过调节转录因子活性，增强IMFs合成ECM的能力，导致ECM在肠壁组织过度沉积，加速肠道纤维化。诱导肌成纤维细胞转化：内质网应激还能促使IMFs向肌成纤维细胞表型转化，增强其收缩和分泌功能。研究表明，内质网应激相关蛋白如GRP78（葡萄糖调节蛋白78，内质网应激的标志性分子）的过表达，可上调α-SMA的表达，使IMFs获得肌成纤维细胞特性，从而在肠道纤维化过程中发挥更积极的促纤维化作用。内质网应激对肠肌纤维母细胞重塑的影响细胞骨架重塑：内质网应激可影响IMFs的细胞骨架结构。在应激状态下，细胞内信号通路的改变可导致肌动蛋白等细胞骨架蛋白的重排，使IMFs形态发生改变，从原本的梭形变为具有更多伪足和伸展的形态，增强其迁移和收缩能力，有利于在肠道纤维化过程中对组织进行重塑。例如，PERK通路激活后，可通过调节相关细胞骨架结合蛋白的磷酸化状态，影响细胞骨架的动态变化。线粒体功能重塑：内质网应激还与IMFs的线粒体功能重塑相关。ERS可导致线粒体形态改变，如线粒体碎片化增加，并影响线粒体的能量代谢功能。一方面，线粒体功能障碍可能进一步加重细胞内氧化应激水平，反馈性地增强内质网应激；另一方面，线粒体产生的活性氧（ROS）等信号分子也参与调控IMFs的活化和细胞重塑过程，通过影响细胞内信号通路，改变IMFs的生物学行为。内质网应激与肠道纤维化及细胞重塑的相互关系肠道纤维化过程中，随着ECM过度沉积和组织硬度增加，又会反过来加重IMFs的内质网应激。这种恶性循环使得肠道纤维化和细胞重塑不断进展。同时，持续的内质网应激诱导的细胞凋亡或自噬等细胞命运改变，也会影响IMFs群体的数量和功能，进一步影响肠道纤维化及细胞重塑的平衡。例如，当内质网应激过度且持续时，IMFs可能发生凋亡，导致部分IMFs功能丧失，但同时也可能促使存活的IMFs进一步活化，以维持纤维化进程。结论肠肌纤维母细胞内质网应激在炎症性肠病肠道纤维化及细胞重塑过程中起着核心作用。通过多种信号通路的激活，内质网应激不仅促进IMFs的活化和向肌成纤维细胞的转化，增加细胞外基质的合成与沉积，还影响IMFs的细胞骨架和线粒体功能等方面的重塑。深入