N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的合成

N-(2-(1-吲哚苯基)）-N-甲基甲基丙烯酰胺的合成N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的合成摘要：吲哚骨架广泛存在于生物活性分子中，是一类具有特殊骨架的含氮杂环,其衍生物广泛存在于天然产物及药物活性分子中。探索吲哚官能团化，利用可见光催化自由基介导构建吲哚稠合的含N中型杂环化合物成为人们关注的焦点。论文主要工作是合成N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺，主要包括四步反应：以吲哚与邻氟硝基苯为初始底物发生反应，生成1-（2-硝基苯基）-1H-吲哚。再与氢气、钯碳发生还原硝基为氨基。再与甲基丙烯酰氯发生亲核加成反应，实现N-酰基化和N-烷基化。以此产物作为自由基环化构建吲哚稠环化合物反应的底物。关键词：吲哚；含N中型杂环化合物；光催化reparationofN-methyl-N-(indole)-phenyl-2-methacrylamideAbstract：Theindoleskeletoniswidelypresentinbioactivemoleculesandisatypeofnitrogen-containingheterocycliccompoundwithaspecialframework.Itsderivativesarewidelyfoundinnaturalproductsanddrugactivemolecules.Exploringthefunctionalizationofindoleandusingvisiblelightcatalysisandradicalmediationtoconstructindole-fusedmedium-sizednitrogen-containingheterocycliccompoundshavebecomethefocusofattention.Themainworkofthisthesisistosynthesizethesubstratesfortheradicalcyclizationreactiontoconstructindole-fusedpolycycliccompounds,whichmainlyincludesfoursteps:theinitialsubstrateindoleand2-fluoronitrobenzenereacttogenerate1-(2-nitrophenyl)-1H-indole.Then,itundergoesreductionofthenitrogrouptoanaminogroupwithhydrogenandpalladiumoncarbon.Subsequently,itundergoesanucleophilicadditionreactionwithmethacryloylchloridetoachieveN-acylationandN-alkylation.Keywords:Indole;N-containingmedium-sizedheterocycliccompounds;photocatalysis

1引言1.1自由基反应在当今追求可持续发展的时代背景之下，绿色化学逐渐演变为不可或缺的发展需要。传统的化学合成方法往往伴随着大量的能源消耗、有害副产物的生成以及对环境的污染REF_Ref30272\r\h[1]。相比之下，光催化技术利用清洁、可再生的太阳能作为驱动力，在常温常压等较为温和条件下即可引发化学反应，避免了高温、高压等苛刻条件带来的能源浪费和安全隐患REF_Ref30305\r\h[2]。光催化作为一种绿色、温和且高效的催化技术，在众多领域中展现出了巨大的发展潜力，光催化自由基反应的过程更是其中的关键环节REF_Ref12646\r\h[3]。而自由基作为一类具有未配对电子的活性中间体，在有机化学反应中扮演着关键角色REF_Ref30389\r\h[4]。它们能够参与多种类型的反应，如加成、取代、偶联等，为构建复杂的有机分子提供了可靠的合成途径REF_Ref30419\r\h\#"[0"[5REF_Ref30452\r\h\#"0}"-6]。把光催化技术与自由基反应相结合，形成了光催化自由基反应这一新兴领域REF_Ref30487\r\h[7]。光催化剂在光照下能够产生高活性的自由基物种，这些自由基可以与底物发生反应，实现高效的有机合成转化REF_Ref30517\r\h[8]。光催化自由基反应能够准确地调控化学反应的进程，选择合适的光催化剂，可以有效地吸收特定波长的光能并将其转化为化学能，激活反应底物从而产生自由基。这些自由基具有高度的活性和选择性，能够在复杂的反应体系中与目标底物发生特定的相互作用，实现高效、高选择性的化学转化REF_Ref20812\r\h[9]。例如，在一些有机合成反应中，通过光催化自由基反应可以实现对特定官能团的精准修饰从而获取特定的目标产物。近年来，研究者对光催化自由基反应持续探索，取得了显著的研究成果，在有机合成、材料科学、能源等领域展现出了广阔的应用前景REF_Ref30550\r\h\#5”[0”[10-REF_Ref30572\r\h\#”0]”11]。然而，该领域仍面临一些挑战，如光催化剂的催化效率有待进一步提高、对反应机理的理解尚未完全深入、可用于对底物进行催化的不同波长的光，其适用性还有待开发、对于难以氧化还原的底物相应的转化仍然非常具有挑战性REF_Ref30598\r\h[12]。光催化自由基反应有望解决传统合成方法和自由基反应中存在的一些问题。合理地选择光催化剂和调控反应体系，可以实现对生成自由基的高选择性控制，提高反应产物的纯度。同时，利用光能作为驱动力，可以减少对传统化学试剂的依赖，降低对环境的影响。深入研究光催化自由基的反应动力学以及调控方法，不仅有助于我们更好地理解光催化过程的本质，也可以为将来开发新型绿色化学技术和实现可持续发展奠定坚实的基础REF_Ref21142\r\h[13]。1.2研究目的与内容探索吲哚官能团化，利用可见光催化自由基介导构建吲哚稠合的含N中型杂环化合物成为人们关注的焦点。本实验旨在通过吲哚与邻氟硝基苯为初始底物合成1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚。1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚经过还原反应生成2-(1H-吲哚-1-基)苯胺。2-(1H-吲哚-1-基)苯胺再与甲基丙烯酰氯发生反应生成N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺。N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺与碘甲烷反应，生成N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺。N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺作为底物，在底物的基础上进行光催化反应使其成环，用更加绿色、温和的方法合成有机化合物。2实验部分2.1实验试剂与仪器2.1.1实验试剂本实验用到的主要试剂见表1。表1实验试剂Toble1Experimentalregents主要药品纯度生产厂家吲哚99％安徽泽升科技股份有限公司二甲基亚砜分析纯上海泰坦科技股份有限公司邻氟硝基苯98％安徽泽升科技股份有限公司氢氧化钠分析纯天津奥普升化工有限公司乙酸乙酯分析纯天津奥普升化工有限公司三乙胺分析纯天津市凯通化学试剂有限公司氯化铵99.5％山东科源生化有限公司二氯甲烷分析纯天津奥普升化工有限公司4-二甲氨基吡啶98％安徽泽升科技股份有限公司甲基丙烯酰氯97％安徽泽升科技股份有限公司碘甲烷98%安徽泽升科技股份有限公司氢化钠60％安徽泽升科技股份有限公司无水硫酸镁分析纯天津奥普升化工有限公司石油醚分析纯天津奥普升化工有限公司无水乙醇分析纯天津奥普升化工有限公司钯碳5%安徽泽升科技股份有限公司2.1.2实验仪器表2实验部分仪器Toble2Experimentalpartoftheinstrument实验仪器型号生产厂家电子天平TD上海一恒科学仪器有限公司磁力搅拌器MYP11-2上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司旋转蒸发仪IKA-RV8浙江恒岳仪器有限公司数显型智能控温磁力搅拌器SZCL-2巩义市予华有限责任公司手提式紫外分析仪BM-ZW-B1安徽泽升科技股份有限公司循环水式多用真空泵SHZ-D9(III)巩义市子华有限责任公司薄层层析硅胶板HSGF254烟台江友硅胶开发有限公司2.21-(2-硝基苯基)-1H-吲哚的合成取1.182g(10mmol)的吲哚、0.4406g(11mmol)的氢氧化钠放入洁净干燥的圆底烧瓶中，加入适量DMSO使其全部溶解，在常温下缓慢滴加1.16ml(11mmol)的邻氟硝基苯。接着将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上进行搅拌。(图1)图11-(2-硝基苯基)-1H-吲哚的合成Fig.1Thesynthesisof‌1-(2-nitrophenyl)-1H-indoleTLC检测的机理为：TLC检测主要利用荧光光谱分析技术。通过对样品进行特定波长的光照，观察其发出的荧光强度来判断样品中是否存在真菌毒素及其浓度范围。这种方法操作简便，成本较低，适用于大规模筛查。‌2.32-(1H-吲哚-1-基)苯胺的合成在第一步的产物中加入钯碳(0.14g),用乙醇作为溶剂使其溶解。把三通阀、球形冷凝管与圆底烧瓶连接用于氢气置换，连续置换三次后进行反应。将三通阀、球形冷凝管、圆底烧瓶固定在铁架台上，使其位于智能控温磁力搅拌器上方，开启搅拌并加热，温度在80℃到90℃之间。(图2)图22-(1H-吲哚-1-基)苯胺的合成Fig.2Thesynthesisof2-(1H-indol-1-yaniline。2.4N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺的合成在第二步产物中依次加入超干的二氯甲烷(使物质完全溶解)，0.0765g(1mmol)的4-二甲氨基吡啶，再缓慢滴加0.874ml(0.627mmol)的三乙胺，在常温下搅拌3分钟。接着将其放入冰水中，加入用0.05ml(0.627mmol)超干二氯甲烷稀释的0.646mL(6.27mmol)的甲基丙烯酰氯，反应30分钟。(图3)图3N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺的合成Fig.3ThesynthesisofN-(2-(1H-indol-l-yl)phenyl)methacrylamide2.5N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的合成将第三步产物放入干燥的圆底烧瓶，加入超干的四氢呋喃，在冰浴下加入0.0846g(3.53mmol)的氢化钠,在冰浴下反应20min左右，转移至常温反应并滴加0.33mL（5.29mmol）的碘甲烷。用饱和氯化铵溶液萃取。用无水硫酸镁干燥，干燥之后用旋蒸仪旋蒸，获得N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺。(图4)图4N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺Fig.4ThesynthesisofN-(2-(1H-indol-1-yD)phenyl)-N-methylmethacrylamide3结果与讨论3.11-(2-硝基苯基)-1H-吲哚的表征与检测3.1.1产物处理反应两小时后用20mL的饱和氯化铵和20mL的乙酸乙酯进行萃取，静止15分钟后，取有上层有机层。下层再用饱和氯化铵进行反萃取，静置15分钟，将两次有机层放到一起。在有机层中加入无水硫酸镁进行干燥，干燥两个小时。最后用旋蒸仪进行旋蒸。产物为红棕色固体，1.3638g，产率为57.3%3.1.2TLC检测图51-(2-硝基苯基)-1H-吲哚TLC板Fig.5‌1-(2-nitrophenyl)-1H-indoleTLCplate（A点为吲哚B点为领氟硝基苯C点为产物）‌实验中用TLC检测，展开剂为石油醚，乙酸乙酯（比例为3:1），在紫外分析仪下可见图5。由图可见，左侧为吲哚的斑点，中间为邻氟硝基苯的斑点，右侧为产物的斑点。右侧斑点低于左侧和中间的斑点，则说明有新物质生成且较纯。3.22-(1H-吲哚-1-基)苯胺的表征与检测3.2.1产物处理加热回流12h后,进行过滤，在滤纸上方铺一层硅藻土过滤掉钯碳，而后进行旋蒸得到2-(1H-吲哚-1-基)苯胺。产物为黄棕色油状液体，0.6519g，54.7%3.2.2TLC检测实验过程中，用到了TLC检测，如图6所示图62-(1H-吲哚-1-基)苯胺TLC板Fig.62-(1H-indol-1-yanilineTLCplate（A点为1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚B点为产物C点为混合物）实验中用TLC检测，展开剂为石油醚，乙酸乙酯(比例为5:2)，在紫外分析仪下可见图6。由图可见，左侧为1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚的斑点，中间为产物的斑点，右侧为混合物的斑点。中间产物斑点高于1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚的斑点，则可说明有新物质生成，则说明产物较纯。3.2.3红外表征实验过程中，用到了傅里叶红外光谱仪进行表征(图7)。图7红外吸收光谱图Fig.7Infraredabsorptionspectrum如图所示，为吲哚、2-(1H-吲哚-1-基)苯胺的红外吸收光谱图。从图中可以看出在3500cm-1左右，吲哚有N-H的伸缩震动，有一个峰。2-(1H-吲哚-1-基)苯胺也有N-H的伸缩震动，有两个峰，是氨基上的两个氢。由此可以说明吲哚环取代了苯胺上的一个氢，生成了2-(1H-吲哚-1-基)苯胺。3.3N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺检测3.3.1产物处理反应完成后用无水硫酸镁干燥、旋蒸，获得N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺。产物为淡黄色固体，0.4861g，56.2%3.3.2TLC检测实验过程中，用到了TLC检测，如图8所示图8N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺TLC板Fig.8N-(2-(1H-indol-l-yl)phenyl)methacrylamideTLCplate（A点为2-(1H-吲哚-1-基)苯胺B点为N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺C点为合点）由图可见，实验中用TLC检测，展开剂为石油醚，乙酸乙酯(比例为5:1)，在紫外分析仪下可见图8。由图可见，左侧为N-(2-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲基丙烯酰胺的斑点，中间为产物的斑点，右侧为混合物的斑点。硅胶板中间有与反应物相同位移的的斑点，表示不完全，可能是甲基丙烯酰氯与空气中的水发生发应，再次投料30min后，重新进行TLC检测。3.4N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的表征3.4.1产物处理用饱和氯化铵溶液萃取。用无水硫酸镁干燥，干燥之后用旋蒸仪旋蒸，重结晶,获得N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺。产物为白色粉末,0.2774g，54.3%。3.4.2红外检测实验过程中，使用用到了傅里叶红外光谱仪进行表征(图7)图7红外吸收光谱图Fig.7Infraredabsorptionspectrum如图所示，在3500cm-1左右2-(1H-吲哚-1-基)苯胺有N-H的伸缩震动，而N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺没有N-H的伸缩震动，则说明氨基上的氢已经被取代。在1500cm-1左右N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺有羰基的伸缩震动，而2-(1H-吲哚-1-基)苯胺则没有，则说明羰基取代了氨基上的氢。3.4.3核磁表征实验过程中用到了400MHz的核磁进行表征，溶剂为氘代氯仿。如图10、11图10N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的氢核磁谱Fig.10ProtonnuclearmagneticresonancespectrumofN-(2-(1H-indol-l-yl)phenyl)methacrylamide图中，δ7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.45(dd,J=18.7,15.5Hz,4H),7.24–6.98(m,4H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),4.96(d,J=56.5Hz,1H),4.69(s,1H),3.38–2.51(m,3H),1.85(d,J=35.3Hz,1H),1.46–0.69(m,2H).如图所示，在位移值为7.63ppm、7.54ppm、7.24ppm-6.98ppm、6.66ppm处是苯环上面的氢，位移值在4.96ppm、4.69ppm处是烯烃上面的氢，3.38ppm–2.51ppm、1.85ppm、1.46ppm–0.69ppm处是两个甲基上面的氢。但甲基的氢发生了裂峰，可能是产物纯度等原因，导致氢发生裂峰。AA图11N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺的碳核磁谱Fig.11Thecarbon-13NMR(CNMR)spectrumofN-(2-(1H-indol-l-yl)phenyl)methacrylamide如图所示，位移值为170.83ppm处是羰基碳的化学位移，在位移值为117ppm-141ppm处是苯上碳的化学位移，位移值为37.76ppm处是氨基上甲基碳的化学位移，位移值为19.38ppm处是如图A碳的化学位移。位移值为110ppm左右、100ppm左右处是烯烃碳的化学位移。综上所述，根据碳谱可以得出产物中含有羰基，根据氢谱各个氢的位移以及其数目，可以得到此物质是最终实验要得到的产物，即N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺。4结论与展望光催化自由基反应作为一种新兴的技术手段，在环境保护、能源开发、材料合成等领域具有广阔的应用前景。随着研究的不断深入和技术的逐步完善，光催化自由基反应有望为解决全球性环境问题和能源危机提供重要支持。4.1总结本实验以吲哚与邻氟硝基苯为初始底物发生加成消除反应，生成1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚。1-(2-硝基苯基)-1H-吲哚经过与氢气、钯碳发生还原反应，生成2-(1H-吲哚-1-基)苯胺。2-(1H-吲哚-1-基)苯胺再与甲基丙烯酰氯发生亲核加成消除反应，生成N-[2-(1H-吲哚-1-基)苯基]甲基丙烯酰胺。N-[2-(1H-吲哚-1-基)苯基]甲基丙烯酰胺与碘甲烷发生反应，生成N-(2-(1-吲哚苯基))-N-甲基甲基丙烯酰胺。4.2展望光催化自由基反应在吲哚类化合物合成与转化方面展现出了独特的优势和广阔的应用前景，目前光催化自由基反应已实现了吲哚的多种官能团化，在未来有希望发现更多新的反应类型，如更复杂的多组分串联反应、不对称合成反应等，为构建具有更高复杂性和多样性的吲哚衍生物提供新的方法。继续探索更温和、高效的反应条件，以及更低的催化剂用量等，使光催化自由基反应更符合绿色化学的发展趋势。同时，通过优化反应体系，提高反应的选择性、产率和稳定性，减少副反应的发生，进一步提升反应的实用性和可靠性。尽管目前已经对一些光催化吲哚自由基反应的机理有了初步了解，但仍有许多细节和关键步骤有待进一步明确。未来，借助先进的理论计算等手段，有希望更加深入地揭示反应过程中的光激发、电子转移、自