《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》

《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》本指导原则旨在明确儿童用化学药品药学开发的技术要求，保障儿童用药的安全性、有效性与质量可控性，为儿童化学药品的药学研究开发提供可参考的技术依据，适用于各类儿童用化学药品的药学开发，包括创新儿童化学药品、改良型儿童化学药品、儿童用化学药品仿制药、已上市成人药品拓展儿童适应症的药学研究等。儿童人群的生理功能随年龄增长呈现显著的阶段性差异，不同年龄段儿童的生理特征与成人存在本质区别：新生儿（出生后28天内）尤其是早产儿，肝脏细胞色素P450酶活性仅为成人的30%~50%，肾小球滤过率仅为成人的20%~40%，胃排空时间延长至6~8小时，肠黏膜通透性为成人的1.5~2.5倍，对药物毒性的耐受性更低；婴幼儿（1月龄~3周岁）吞咽功能尚未发育完全，肝肾功能仍未达到成人水平；儿童（3周岁~12周岁）与青少年（12周岁~18周岁）生理功能逐步接近成人，但仍处于生长发育阶段，长期药物暴露对生长发育的潜在风险远高于成人。因此，儿童用药的药学开发不能直接沿用成人药物的开发逻辑，必须基于儿童的生理特征、给药需求与疾病特点进行针对性设计，全程贯彻质量源于设计（QbD）理念，明确产品核心关键质量属性（CQAs），核心包括：剂量准确性、杂质可控性、给药便利性、用药依从性、与儿童生理匹配的安全性，围绕关键质量属性开展原料药、制剂、质量控制、稳定性等全链条研究，保障儿童用药质量。原料药开发阶段需围绕儿童制剂的需求开展针对性研究：合成工艺与杂质控制方面，儿童用药尤其是需要长期给药的儿童用药，药物与杂质的生命周期暴露显著高于成人，因此杂质控制要求严于成人用药。工艺开发阶段需优先选择不产生基因毒性杂质、已知毒性杂质的合成路线，对工艺中不可避免引入的杂质，需通过工艺参数优化、纯化步骤升级提高杂质去除效率。杂质限度制定需结合儿童预期体重、给药周期计算暴露量：对于致突变基因毒性杂质，给药周期≥6个月的儿童长期用药，每日暴露量需控制在1.0μg以内，严于成人常规1.5μg的控制阈值；对于已知非基因毒性杂质，每日允许暴露量（PDE）需按儿童实际体重折算（成人以60kg计算），不得高于基于儿童体重计算的安全阈值；对于未知杂质，结构鉴定阈值也需适当收紧，当杂质含量超过0.05%或每日暴露量超过0.5μg时，需完成结构鉴定与安全性评价，而常规成人用药的阈值为0.10%或1.0μg/日。晶型与粒度控制方面，儿童制剂以口服溶液、干混悬剂、颗粒剂等液体制剂或低剂量固体制剂为主，原料药晶型与粒度直接影响药物溶解度、溶出速率，进而影响儿童体内暴露的准确性。开发阶段需对原料药的多晶型进行系统筛选，优先选择溶解度高、热力学稳定、在制剂加工与储存过程中不易发生晶型转变的晶型；对于难溶性药物，需对晶型的转晶风险进行强制考察，明确储存条件下晶型的稳定性。粒度控制方面，难溶性药物用于干混悬剂、口服混悬剂时，原料药D90需控制在100μm以内，避免药物聚集导致溶出度不合格与剂量均匀度偏差，粒度分布范围需作为原料药的关键质量属性纳入质量标准。理化性质需开展全面研究，需全面测定原料药在不同pH条件下的溶解度、脂水分配系数、固有溶出速率，重点关注儿童常用液体制剂pH范围（4.0~7.0，减少胃肠道刺激）内的稳定性与溶解性，为后续处方工艺开发提供基础数据。制剂开发是儿童用药药学开发的核心环节，需围绕不同年龄段儿童的给药需求设计：剂型与规格设计方面，剂型设计必须匹配对应年龄段儿童的吞咽能力、给药途径需求：新生儿群体以静脉给药为主，需优先开发小体积、小规格注射剂，避免大容量给药带来的容量负荷过高风险，不推荐使用成人规格注射剂分割给药；婴幼儿（1月龄~3岁）吞咽功能不完善，优先开发口服溶液、干混悬剂、颗粒剂、口腔崩解片、栓剂等，不推荐开发需要分割的普通固体制剂，研究显示手工分割普通片剂的剂量误差可达20%以上，远高于儿童给药可接受的10%以内误差阈值；3岁以上儿童可开发咀嚼片、低剂量普通片等满足吞咽需求。规格设计需基于儿童体重-剂量范围，最大限度减少剂量分割：以剂量范围0.5mg/kg~2mg/kg的药物为例，针对10kg~30kg体重的儿童，可设计2mg、5mg、10mg三种规格，覆盖全体重范围的剂量选择，避免分割带来的误差。对于需要长期给药的药物，优先采用单剂量剂型设计，减少防腐剂使用与微生物污染风险。处方开发与辅料选择方面，辅料的安全性是儿童用药处方开发的核心关注点，所有辅料需提供完整的安全性数据，每日辅料暴露量不得超过JECFA（联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会）规定的对应体重的每日允许摄入量（ADI），特殊辅料需严格控制：苯甲醇可引发新生儿喘息综合征与中枢毒性，新生儿与2岁以下婴幼儿用药禁止使用苯甲醇作为抑菌剂或溶剂；丙二醇大剂量暴露可导致新生儿乳酸酸中毒与中枢抑制，新生儿用药中丙二醇每日摄入量不得超过10mg/kg；防腐剂优先选择低毒品种，多剂量液体制剂中防腐剂含量需控制在安全范围内，用药周期超过1个月的儿童用药优先选择无防腐剂的单剂量包装；儿童口服制剂尽量不添加蔗糖，降低龋齿发生风险，甜味剂需匹配适用人群需求，苯丙酮尿症患儿用药禁止添加阿斯巴甜；2岁以下婴幼儿口服制剂禁止添加乙醇，年龄稍大儿童口服制剂中乙醇含量不得超过5%，避免乙醇暴露影响神经发育；包装接触材料迁移的增塑剂如DEHP，属于内分泌干扰物，对儿童生殖发育存在潜在风险，处方与包装中不得使用含DEHP的材料。对于难溶性药物，采用微晶化、环糊精包合、固体分散体等增溶技术时，需考察储存过程中药物析出、晶型转变的风险，保证制剂质量稳定。制剂工艺开发方面，需基于QbD理念确定关键工艺参数，针对儿童制剂的特点进行控制：小规格制剂（标示量≤10mg）需重点控制混合均匀度，工艺验证中含量均匀度的相对标准偏差（RSD）不得超过5.0%，严于大规格制剂10%的要求；口服干混悬剂需控制原料药粒度与制粒参数，保证加水振摇后3分钟内完全分散，沉降体积比不低于0.9；多剂量液体制剂需控制微生物污染风险，工艺过程中需对微生物负荷进行动态监控；无菌制剂需保证终端灭菌工艺的有效性，小体积注射剂需控制不溶性微粒水平。质量控制研究环节，儿童用药质量控制需针对特殊质量属性增加控制项目，收紧控制限度：性状项需明确外观、气味，儿童对刺激性气味敏感，需将无不良刺激性气味纳入性状要求；检查项方面，除常规检查外，需根据剂型增加特殊检查：小规格制剂必须增加含量均匀度检查，且限度严于大规格制剂；多剂量液体制剂需增加抑菌效力检查，符合中国药典A级要求；儿童口服制剂的微生物限度标准适当收紧，每1g制剂中细菌总数不得超过10^3cfu，每10ml不得超过10^2cfu，显著严于成人制剂10^4cfu/g的标准，匹配儿童较低的免疫耐受水平；杂质控制方面，所有对儿童存在潜在风险的杂质均需纳入控制，防腐剂、乙醇等辅料含量也需纳入质量标准控制；含量测定方法需具备足够的灵敏度与专属性，小规格制剂含量测定方法的定量限不得高于标示量的10%，保证检测准确性。稳定性研究环节，儿童用药稳定性研究需针对剂型特点增加考察内容：常规稳定性研究按照ICHQ1A要求开展，针对儿童特殊剂型增加考察指标：多剂量制剂需额外开展使用中稳定性（开启后稳定性）研究，模拟临床实际使用场景，考察开启后室温储存条件下，每次使用间隔中的含量、杂质、微生物限度、抑菌剂含量变化，明确开启后的最长使用期限，一般多剂量口服溶液开启后使用期限不得超过4周；小规格注射剂需增加不溶性微粒考察，在长期与加速稳定性考察中定期监测不溶性微粒变化，10ml以下儿童用小体积注射剂，每瓶中10μm及以上微粒不得超过6000粒，25μm及以上不得超过600粒，控制不溶性微粒暴露风险；液体制剂需考察运输过程中的极端条件稳定性，包括冻融循环、高温考察，确认极端条件下不会发生药物析出、降解等质量变化；对于需要长期用药的儿童制剂，有效期制定需基于完整的长期稳定性数据，上市后需继续积累稳定性数据，必要时调整有效期。包装系统与给药装置开发直接影响剂量准确性与用药安全，需开展针对性开发：包装系统需选择与制剂相容、不迁移有害杂质的材料，禁止使用含DEHP等有毒增塑剂的聚氯乙烯包装，优先选择玻璃、聚丙烯等惰性材料；优先采用单剂量包装，减少防腐剂使用与微生物污染风险；包装需具备防儿童开启设计，防止儿童误服，同时保证看护人能够正常开启，兼顾安全性与便利性；液体制剂必须配套精度符合要求的给药装置，口服溶液需配套带刻度的口服注射器或量杯，给药范围1~5ml时间度分度不得超过0.5ml，新生儿用口服给药装置分度需达到0.1ml，保证剂量误差不超过标示量的10%；吸入制剂需开发匹配儿童呼吸特征的给药装置，儿童吸气流速仅为成人的50%~70%，需选择适配低流速的给药装置，配套储雾罐时需采用抗静电材质，减少药物吸附导致的剂量损失，提高肺部沉积率，减少全身暴露。针对不同类型儿童用药需明确特殊开发要求：对于已上市成人药品拓展儿童适应症的情况，首先需评估现有原料药与制剂的质量是否符合儿童用药要求：若现有成人制剂为大规格普通片，需手工分割给药时，需验证分割后的剂量均匀度、溶出度与稳定性，若剂量误差超过10%或分割后杂质增长超出限度，必须重新开发适配儿童的剂型与规格，不得直接沿用成人剂型；若辅料存在儿童禁忌，也必须重新开发处方，替换不符合要求的辅料。对于罕见病儿童用药，由于患者群体较小，可采用灵活的开发策略，可基于已验证的工艺平台开发工艺，减少非关键研究的工作量，但杂质控制、剂量准确性等核心质量要求不得降低，可通过配套精确给药装置实现不同体重儿童的剂量调整，无需开发