肺癌MET扩增靶向治疗专家共识（2026版）

肺癌MET扩增靶向治疗专家共识（2026版）前言肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。随着分子医学的飞速发展，驱动基因的精准靶向治疗极大地改善了晚期NSCLC患者的预后。除了EGFR、ALK、ROS1等经典驱动基因外，MET基因异常已成为近年来肺癌研究领域最受关注的热点之一。MET基因异常主要包括外显子14跳跃突变（METex14skipping）、基因扩增、过表达以及融合重排等形式。其中，MET扩增作为原发驱动基因变异或继发性耐药机制，在NSCLC的发生发展及治疗过程中扮演着关键角色。近年来，针对MET信号通路的高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及双特异性抗体等药物层出不穷，多项关键临床研究（如GEOMETRYmono-1、TATTON、ORCHARD、SAVANNAH等）公布了令人瞩目的结果，为MET扩增阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。然而，由于MET扩增在检测方法、诊断标准、临床异质性以及药物应用策略等方面存在诸多挑战，临床实践中亟需规范化的指导建议。为了进一步规范我国肺癌MET扩增靶向治疗的临床实践，提高诊疗水平，由中国医师协会肿瘤医师分会等相关学术机构组织的肺癌领域专家，基于最新的循证医学证据和临床实践经验，经过反复讨论和修订，制定了《肺癌MET扩增靶向治疗专家共识（2026版）》。本共识旨在为临床医师提供关于MET扩增检测、治疗策略选择、药物安全性管理以及耐药后处理等方面的权威指导意见，以期实现晚期NSCLC患者的个体化精准治疗。1.MET基因扩增的生物学特征与流行病学1.1MET信号通路概述MET原癌基因位于人类染色体7q31，编码c-MET蛋白，是一种由细胞外α链和跨膜β链通过二硫键组成的异源二聚体。其天然配体为肝细胞生长因子（HGF）。当HGF与c-MET结合后，受体发生二聚化并导致酪氨酸残基自磷酸化，进而激活下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等信号通路。这些信号通路的激活在细胞的增殖、存活、侵袭、迁移以及血管生成等方面发挥核心作用。在肿瘤微环境中，MET信号通路的异常激活往往导致肿瘤细胞的恶性转化和耐药性的产生。1.2MET扩增的定义与分类MET扩增是指MET基因拷贝数的增加，在NSCLC中主要分为原发性扩增和继发性扩增两种形式。原发性MET扩增：指在未接受过靶向治疗的NSCLC患者中检测到的MET扩增，其发生率相对较低，约占NSCLC患者的2%-4%。原发性扩增通常伴随着较高的基因拷贝数，可作为一种独立的致癌驱动因子。继发性MET扩增：主要指在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后出现的旁路激活机制。研究表明，约15%-20%的EGFR突变阳性NSCLC患者在接受第一、二、三代EGFR-TKI（如奥希替尼）耐药后，会出现MET扩增作为获得性耐药机制。此外，继发性扩增也可能出现在ALK、ROS1等其他靶向药物耐药过程中。1.3基因拷贝数（GCN）的异质性MET扩增具有显著的异质性，基因拷贝数（GCN）的水平与靶向治疗的疗效密切相关。根据GCN的高低，通常将MET扩增分为低水平扩增、中等水平扩增和高水平扩增。一般而言，高水平扩增（GCN≥10）对MET抑制剂的敏感性更高，而低水平扩增往往需要联合治疗或需谨慎评估单药疗效。2.MET扩增的检测与诊断规范准确的检测是实施精准治疗的前提。由于MET扩增的复杂性，选择合适的检测样本、检测技术及判读标准至关重要。2.1检测样本的选择组织样本：首选肿瘤组织石蜡包埋标本（FFPE），包括手术切除标本、活检标本（肺穿、淋巴结穿刺等）以及胸腹水沉渣包埋蜡块。组织样本应尽可能富含肿瘤细胞，肿瘤细胞含量建议不低于20%。液体活检：对于无法获取组织样本或组织样本量不足的患者，外周血血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可作为重要的补充手段。液体活检在动态监测耐药机制（特别是继发性MET扩增）方面具有独特优势，但需注意其灵敏度可能低于组织检测。2.2检测方法及判读标准目前临床常用的MET扩增检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、二代测序技术（NGS）和免疫组化（IHC）。本共识对各种方法的推荐及判读标准如下：检测方法原理推荐适用场景判读标准（阳性定义）优势与局限性FISH使用特异性MET探针（7q31）与着丝粒7探针（CEP7）杂交，计算MET/CEP7比值及平均MET拷贝数。原发及继发扩增检测，尤其是临床研究入组检测的金标准。1.MET/CEP7≥2.0；2.或平均MET拷贝数（GCN）≥5（部分研究采用GCN≥10）。优势：直观可视，可判断异质性。局限：操作复杂，通量低，判读主观，对FISH信号断裂或多倍体需经验丰富。NGS通过DNA测序计算MET基因的覆盖深度，推算拷贝数变异（CNV）。多基因联合检测，同时检测点突变、插入缺失、融合及扩增。目前尚无统一标准，通常参考：GCN≥5（原发），GCN≥4-6（耐药后）。需结合检测平台背景噪音设定阈值。优势：高通量，可同时获取多基因信息。局限：对低丰度扩增灵敏度可能不足，生信分析标准不一。IHC检测c-MET蛋白在细胞膜/质的表达水平。筛查手段，主要用于MET过表达检测，与扩增有一定相关性但非完全重叠。通常采用IHC3+（>50%肿瘤细胞强着色）作为阳性截断值。优势：简便易行，成本低。局限：不能直接反映基因扩增状态，特异性较低。2.3检测流程推荐初诊晚期NSCLC患者：建议在进行常规驱动基因检测（EGFR、ALK等）时，同步包含MET扩增检测。首选NGS大panel检测，若NGS不可行，可考虑IHC初筛，阳性或可疑者再行FISH验证。EGFR-TKI耐药患者：强烈推荐进行耐药机制检测。优先使用组织样本进行NGS检测；若组织不可及，可进行血浆ctDNANGS检测。重点关注MET扩增、EGFRC797S等耐药机制。3.原发性MET扩增的治疗策略对于未经治疗的MET扩增阳性晚期NSCLC患者，治疗决策需综合考虑扩增水平（GCN）、合并突变状态以及药物可及性。3.1高水平原发性MET扩增的治疗对于FISH检测MET/CEP7≥2.0且GCN≥10，或NGS检测GCN≥10的高水平扩增患者，MET抑制剂单药治疗具有明确的抗肿瘤活性。首选推荐：赛沃替尼、卡马替尼、替波替尼等高选择性MET-TKI。临床证据：关键临床研究数据显示，对于高GCN患者，MET-TKI治疗的客观缓解率（ORR）可达40%-50%以上，中位无进展生存期（mPFS）为5-9个月。免疫治疗地位：对于MET扩增患者，PD-1/PD-L1单抗单药疗效有限，一般不作为首选推荐。对于驱动基因阴性且MET低扩增患者，可考虑免疫联合化疗。3.2低水平原发性MET扩增的治疗对于GCN在5-10之间的低水平扩增患者，MET-TKI单药疗效相对不确切，ORR较低。治疗建议：此类患者目前尚无标准治疗方案。建议优先考虑化疗联合免疫治疗，或参加临床试验。部分研究表明，MET-TKI联合免疫治疗或联合化疗可能带来获益，但需进一步验证。4.继发性MET扩增（EGFR-TKI耐药）的治疗策略继发性MET扩增是EGFR-TKI（特别是第三代EGFR-TKI奥希替尼）耐药后的主要机制之一。针对这一人群，联合抑制EGFR和MET信号通路是目前的主流策略。4.1一/二代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增策略：换用第三代EGFR-TKI（奥希替尼）联合MET-TKI。依据：临床研究证实，奥希替尼联合赛沃替尼或替波替尼在克服一/二代TKI耐药引起的MET扩增中显示出良好疗效。4.2第三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药后出现MET扩增这是目前临床最为棘手且常见的问题，根据MET扩增的丰度和合并突变，分为以下几种情况：A.MET扩增为主要耐药机制（无EGFRC797S等共突变）：推荐方案1：奥希替尼联合赛沃替尼。基于ORCHARD研究及中国真实世界数据，该方案ORR约为30%-40%，PFS约5-6个月，且安全性可控。推荐方案2：埃万妥单抗（Amivantamab）。作为一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，埃万妥单抗在奥希替尼耐药后MET扩增的NSCLC患者中显示出优异的疗效，ORR可达30%以上，且对于脑转移患者有一定疗效。推荐方案3：奥希替尼联合卡马替波或替波替尼。适用于上述药物不可及的情况。B.MET扩增合并EGFRC797S突变（顺式突变）：此类情况对现有的小分子TKI联合治疗反应较差，因为C797S突变阻碍了奥希替尼的结合。此类情况对现有的小分子TKI联合治疗反应较差，因为C797S突变阻碍了奥希替尼的结合。推荐方案：埃万妥单抗单药治疗，或埃万妥单抗联合拉泽替尼（Lazertinib，第三代EGFR-TKI）。CHRYSALIS研究及MARIPOSA研究提示，这种联合策略能有效解决由于C797S和MET扩增介导的复杂耐药。C.MET扩增合并其他旁路激活（如HER2扩增、PIK3CA突变等）：建议以化疗为主，或参加针对多靶点的临床试验。建议以化疗为主，或参加针对多靶点的临床试验。5.靶向药物的临床应用与安全性管理5.1常用药物剂量与用法本共识重点介绍国内已上市或处于临床研究后期、具有明确MET抑制活性的药物。药物名称推荐剂量给药方式主要适应症/应用场景特殊注意事项赛沃替尼600mg每日一次，口服MET外显子14跳跃突变、MET扩增（含原发及继发）避免与CYP3A4强诱导剂/抑制剂联用。卡马替尼400mg每日两次，口服MET外显子14跳跃突变、MET扩增需关注肝毒性，有间质性肺病（ILD）风险。替波替尼500mg每日一次，口服MET外显14跳跃突变、MET扩增避免与酸抑制剂同服，需间隔给药。埃万妥单抗首剂：1120mg/1680mg；后续：1120mg/1400mg静脉输注，每周一次（前4周），后每2周一次EGFR突变（含外显子20插入）、MET扩增（奥希替尼耐药后）需预防输注相关反应（IRR），监测血常规（尤其中性粒细胞、血小板）。5.2不良反应管理MET抑制剂及联合治疗方案的不良反应谱具有一定的特征性，临床医师需熟练掌握。外周水肿：表现：最常见的不良反应，发生率可达50%-70%，多为1-2级。管理：1-2级水肿无需停药，可抬高患肢、使用弹力袜；必要时使用利尿剂（如氢氯噻嗪、呋塞米）。若出现3-4级水肿，应暂停给药，直至恢复至≤1级，然后减量（如赛沃替尼减至400mg或300mg）继续使用。低白蛋白血症：常与水肿伴随发生。建议定期监测白蛋白水平，严重者可输注人血白蛋白。常与水肿伴随发生。建议定期监测白蛋白水平，严重者可输注人血白蛋白。消化道反应：恶心、呕吐：常规预防性使用止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂）。腹泻：给予洛哌丁胺等止泻药，注意水电解质平衡。肝毒性：卡马替尼和替波替尼可能引起转氨酶升高。建议治疗期间每2-4周监测肝功能。若出现ALT/AST>5倍正常上限（ULN），应暂停用药；恢复后减量使用。卡马替尼和替波替尼可能引起转氨酶升高。建议治疗期间每2-4周监测肝功能。若出现ALT/AST>5倍正常上限（ULN），应暂停用药；恢复后减量使用。间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎：虽然发生率较低，但属于潜在致死性不良反应。一旦患者出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状，应立即进行CT检查和感染排查。若确诊为药物相关ILD，应永久停用MET-TKI，并给予糖皮质激素治疗。虽然发生率较低，但属于潜在致死性不良反应。一旦患者出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状，应立即进行CT检查和感染排查。若确诊为药物相关ILD，应永久停用MET-TKI，并给予糖皮质激素治疗。埃万妥单抗特殊不良反应：输注相关反应（IRR）：首次输注前必须给予预处理（糖皮质激素、抗组胺药）。输注过程中密切监测生命体征。血液学毒性：中性粒细胞减少和血小板减少较为常见，需每周监测血象，必要时给予G-CSF或输注血小板，并根据毒性等级调整给药剂量。6.特殊人群的治疗建议6.1脑转移患者MET信号通路与血脑屏障的破坏及脑转移灶的形成有关。临床前研究显示，部分MET-TKI具有良好的颅内穿透活性。治疗推荐：赛沃替尼、卡马替尼和替波替尼在伴有脑转移的NSCLC患者中均显示出一定的颅内抗肿瘤活性。对于有症状的脑转移患者，在局部治疗（如立体定向放疗）后，可优先选择高活性的MET-TKI。对于奥希替尼耐药后出现脑转移且合并MET扩增的患者，埃万妥单抗显示出优于小分子TKI联合方案的颅内控制率。6.2肝肾功能不全患者肝功能不全：轻度肝功能损害（Child-PughA级）无需调整剂量。中重度肝功能损害患者使用MET-TKI需极其谨慎，建议密切监测或暂不使用。肾功能不全：轻中度肾功能损害（肌酐清除率≥30ml/min）通常无需调整剂量。重度肾功能损害患者数据缺乏，不推荐使用。6.3老年患者年龄≥65岁的老年患者对药物的耐受性可能下降，更容易发生水肿、恶心等不良反应。建议老年患者从常规剂量起始，但需加强不良反应监测，必要时进行个体化剂量调整。7.疗效评估与耐药后处理7.1疗效评估标准推荐采用RECIST1.1标准进行实体瘤疗效评估。对于接受联合治疗的患者，需注意假性进展的可能。对于仅有单纯肿瘤标志物升高而无影像学进展的患者，建议继续原治疗方案直至影像学确认进展。7.2耐药机制探讨MET-TKI治疗耐药后的机制复杂，主要包括：靶点内耐药：METD1228、Y1230等二次突变，导致药物结合力下降。旁路激活：EGFR、KRAS、HER2、PIK3CA等信号通路的激活。组织学转化：腺癌向小细胞肺癌或肉瘤样癌转化。7.3耐药后治疗策略缓慢进展：局部进展或寡进展，可继续原MET-TKI治疗，联合局部治疗（放疗或手术）。广泛进展：停用原治疗方案。