黑色素瘤靶向与免疫联合治疗专家共识（2026版）

黑色素瘤靶向与免疫联合治疗专家共识（2026版）一、前言黑色素瘤作为一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，以其高度的侵袭性和转移性著称，长期以来一直是皮肤癌相关死亡的主要原因。随着肿瘤免疫学的飞跃发展，尤其是针对程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂的问世，黑色素瘤的治疗格局发生了革命性的变化。与此同时，对于携带BRAFV600突变的患者，小分子靶向药物如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的应用，显著提高了客观缓解率并延长了生存期。然而，单药治疗的局限性日益凸显。免疫治疗虽然能带来持久的长期生存，但总体客观缓解率相对较低，且部分患者存在原发性耐药。靶向治疗虽起效快、缓解率高，但多数患者会在一年左右发生获得性耐药。基于两者在作用机制上的互补性——靶向治疗通过快速诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，从而改善肿瘤微环境，可能增强免疫治疗的疗效；免疫治疗则通过激活T细胞，清除靶向治疗后残留的耐药克隆。因此，靶向与免疫的联合治疗成为当前临床研究的热点，并被多项循证医学证据证实能进一步改善晚期黑色素瘤患者的预后。本共识旨在基于截至2025年底的最新临床研究数据、真实世界证据以及药理学特性，对黑色素瘤靶向与免疫联合治疗的适应症选择、用药时机、方案优化、不良反应管理及疗效评估等方面进行深入阐述，为临床医生提供规范化、个体化的治疗策略指导，以期最大程度地造福患者。二、分子病理诊断与生物标志物评估在启动靶向与免疫联合治疗前，精准的病理诊断和全面的分子检测是基石。盲目联合不仅可能导致无效治疗，更可能引发叠加的严重毒性。2.1病理诊断与分期确诊必须依据组织病理学。对于可疑病灶，应行完整切除活检。病理报告应明确肿瘤类型、厚度（Breslow厚度）、溃疡情况、有丝分裂率以及切缘状态。准确的AJCC/TNM分期是决定治疗策略的前提，特别是对于可切除与不可切除患者的界定。2.2关键分子检测BRAF基因突变检测是所有晚期或高危可切除黑色素瘤的必检项目。检测样本应首选肿瘤组织，若组织不可得，可考虑液体活检（ctDNA）。除常见的V600E突变外，V600K、V600R等非V600E突变也应被明确检出，因为现有的靶向药物对非V600E突变亦有不同程度疗效。NGS（下一代测序）panels的应用：推荐使用包含BRAF、NRAS、c-KIT、NF1等基因的Panel进行检测。NRAS突变患者虽无获批靶向药，但往往对免疫治疗反应较好；c-KIT突变多见于黏膜或肢端黑色素瘤，对伊马替尼等药物敏感。此外，肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平可作为免疫治疗疗效的参考指标，但不应作为唯一的决策依据。2.3肿瘤微环境与耐药机制预判随着2026年检测技术的进步，推荐有条件的中心探索性检测肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度、CD8+T细胞的排布模式以及外周血乳酸脱氢酶（LDH）水平。高LDH通常预示着肿瘤负荷大、代谢活跃，是预后不良的独立因子，对于此类患者，靶向联合免疫可能比单药免疫更具优势。三、晚期不可切除黑色素瘤的治疗策略对于不可切除的III期或IV期黑色素瘤，治疗目标已从根治转为延长生存、控制症状及提高生活质量。靶向与免疫的联合策略在此阶段占据核心地位。3.1BRAFV600突变阳性患者的治疗选择此类患者面临双通路（MAPK通路与免疫通路）干预的可能性。目前的循证医学证据支持以下几种策略：1.靶向药物联合免疫检查点抑制剂（“三联”或“双靶+免”）：临床研究数据显示，抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂的“三联疗法”，在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）上展现出优于双靶向治疗的趋势。特别是对于肿瘤负荷高、症状明显、需要快速缩瘤的患者，三联疗法能实现更深度的缓解。然而，该方案毒性叠加明显，导致停药率较高。因此，共识建议：适应症：适用于高肿瘤负荷（LDH升高）、多脏器转移（尤其是伴有内脏危象）、且体能状态评分（ECOG）0-1的患者。药物选择：推荐使用已证实安全性的配伍，如帕博利珠单抗联合达拉非尼和曲美替尼。注意事项：需密切监测肝功能、肾功能及发热情况。2.序贯治疗策略（先靶向后免疫）：基于DREAMSeq和SECOMBIT等研究的长期随访数据，对于大多数BRAF突变阳性患者，先使用免疫治疗（抗PD-1单抗单药或联合CTLA-4单抗）进展后，再转为靶向治疗，可能带来更长的总生存期（OS）。这是因为免疫治疗一旦起效，持续时间较长，而先使用靶向可能会诱导快速的耐药克隆扩增，改变肿瘤微环境使其对后续免疫治疗不响应。共识建议：若患者无紧急的脏器危象（如脑转移压迫症状、快速进展的肺转移导致呼吸衰竭），首选抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗或抗PD-1单抗单药治疗。例外情况：仅在患者因疾病进展导致生存期极短（预计小于3个月）或无法耐受免疫治疗相关不良反应风险极高时，才考虑首选双靶向治疗。3.2BRAF野生型患者的治疗选择对于无BRAF突变的患者，免疫治疗是绝对的主流。但鉴于NRAS突变或NF1突变患者对免疫治疗的敏感性差异，联合方案的优化至关重要。1.抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗：这是目前的标准一线治疗方案，特别是对于中高肿瘤负荷的患者。CheckMate067研究的长期数据确立了其优于单药PD-1的地位。优化给药方案：为减少毒性，推荐采用“减量联合”模式（如Nivolumab1mg/kg+Ipilimumab3mg/kg），或根据体重采用固定剂量方案。对于中国人群，考虑到耐受性差异，更推荐低剂量Ipilimumab联合标准剂量Nivolumab。2.抗PD-1单抗联合LAG-3抑制剂：Relatlimab联合Nivolumab的方案为不适合或不能耐受CTLA-4抑制剂的患者提供了新选择。该组合在PFS上优于PD-1单药，且安全性显著优于“O+Y”方案（双免疫）。适用人群：适用于PD-L1低表达、肿瘤负荷中等，或高龄、基础疾病较多无法耐受CTLA-4毒性的患者。3.3特殊部位的转移处理脑转移：黑色素瘤脑转移预后极差。对于无症状脑转移，全身系统性治疗（首选免疫联合治疗或针对突变患者的靶向治疗）可替代或推迟全脑放疗。对于有症状的脑转移，建议在立体定向放疗（SRS）的基础上联合全身治疗。三联疗法（靶向+免疫）在活动性脑转移患者中显示出极高的颅内控制率，推荐作为首选方案之一。四、可切除黑色素瘤的围手术期治疗随着新辅助治疗理念的普及，靶向与免疫的联合应用已从晚期推向围手术期阶段，旨在降低复发风险、提高病理缓解率。4.1新辅助治疗新辅助治疗的目标是获得病理完全缓解（pCR），这是长期无复发生存（RFS）的最强预测因子。1.BRAF突变阳性患者：对于可切除的高危（IIIB/C/D期）患者，新辅助阶段采用“双靶向治疗”或“免疫治疗”均有证据。但关于“靶向+免疫”联合新辅助，目前数据提示pCR率极高，但手术并发症风险和治疗期间毒性导致手术延迟的风险也增加。共识推荐：仅有在临床试验中，或肿瘤巨大、切除困难需要快速缩瘤以争取保肢/保功能手术机会时，才考虑新辅助阶段使用靶向联合免疫。否则，推荐序贯使用或单药免疫新辅助。2.BRAF野生型患者：新辅助免疫治疗（“O+Y”或“O+LAG-3”）已成为标准推荐。短程（2-4个周期）的治疗即可获得最大限度的病理缓解。4.2辅助治疗手术后的辅助治疗旨在清除微转移灶。若新辅助治疗未达pCR，或未接受新辅助治疗，辅助治疗是必须的。1.药物选择延续性：共识强调，辅助治疗的药物选择应参考新辅助阶段的反应。若新辅助使用了免疫治疗且有效，辅助阶段应继续使用免疫治疗满一年（直至毒性不可耐受或复发）。若新辅助使用了靶向治疗，辅助阶段不建议长期使用靶向药物（因长期使用毒性累积且耐药风险高），建议切换为免疫治疗进行辅助维持。2.复发风险分层：根据AJCC8版分期，对于IIIA期以上患者，均推荐辅助治疗。对于II期患者，需结合溃疡、有丝分裂率等因素综合判断。对于极低危患者，观察仍是选项；对于中高危患者，推荐辅助免疫治疗（PD-1单抗）。五、不良反应管理靶向与免疫联合治疗的不良反应谱复杂，既包括靶向药物特有的皮肤反应、发热、关节痛、出血等，也包括免疫治疗引起的免疫相关不良反应，且两者可能存在协同放大效应。5.1皮肤不良反应临床表现：皮疹、瘙痒、白癜风（免疫治疗特有）、手足综合征（靶向治疗特有）。管理策略：1-2级：继续原治疗，局部使用强效类固醇激素、保湿剂、抗组胺药。1-2级：继续原治疗，局部使用强效类固醇激素、保湿剂、抗组胺药。3级：暂停联合治疗，口服激素（泼尼松0.5-1mg/kg/天）。待症状缓解至1级以下后，若主要为靶向毒性，可考虑恢复免疫单药；若主要为免疫毒性，可考虑恢复靶向单药。3级：暂停联合治疗，口服激素（泼尼松0.5-1mg/kg/天）。待症状缓解至1级以下后，若主要为靶向毒性，可考虑恢复免疫单药；若主要为免疫毒性，可考虑恢复靶向单药。4级（SJS/TEN等）：永久停用所有相关药物，转至ICU或烧伤科救治，静脉使用大剂量激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/天）。4级（SJS/TEN等）：永久停用所有相关药物，转至ICU或烧伤科救治，静脉使用大剂量激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/天）。5.2胃肠道不良反应临床表现：腹泻、结肠炎。这是免疫联合治疗中最常见的导致停药的原因之一。管理策略：1级：监测，饮食调整。1级：监测，饮食调整。2级（腹泻次数增加>4-6次/天）：暂停治疗，口服泼尼松1mg/kg/天。若3-5天无改善，升级为静脉激素。2级（腹泻次数增加>4-6次/天）：暂停治疗，口服泼尼松1mg/kg/天。若3-5天无改善，升级为静脉激素。3-4级：永久停用免疫治疗成分，静脉使用甲泼尼龙2mg/kg/天。对于激素难治性病例，推荐尽早使用英夫利西单抗或维多珠单抗。3-4级：永久停用免疫治疗成分，静脉使用甲泼尼龙2mg/kg/天。对于激素难治性病例，推荐尽早使用英夫利西单抗或维多珠单抗。5.3肝脏不良反应临床表现：转氨酶升高、胆红素升高。靶向药（达拉非尼等）和免疫药均可引起肝损，鉴别困难。管理策略：ALT/AST>3-5倍正常上限（ULN）或TBil>1.5-3倍ULN：暂停治疗。ALT/AST>3-5倍正常上限（ULN）或TBil>1.5-3倍ULN：暂停治疗。ALT/AST>5-8倍ULN或TBil>3倍ULN：永久停用导致肝损嫌疑最大的药物。通常建议先停用免疫检查点抑制剂，并给予激素治疗。若确诊为靶向药所致（如伴随高热），可考虑给予对症处理及停用靶向药，而非使用激素（除非排除感染）。ALT/AST>5-8倍ULN或TBil>3倍ULN：永久停用导致肝损嫌疑最大的药物。通常建议先停用免疫检查点抑制剂，并给予激素治疗。若确诊为靶向药所致（如伴随高热），可考虑给予对症处理及停用靶向药，而非使用激素（除非排除感染）。5.4心脏与肺脏不良反应临床表现：心肌炎、心肌病、肺炎。管理策略：心肌炎虽罕见但致死率高。一旦发生肌钙蛋白升高或心电图异常，应立即停药并大剂量激素冲击治疗，联合心内科会诊。心肌炎虽罕见但致死率高。一旦发生肌钙蛋白升高或心电图异常，应立即停药并大剂量激素冲击治疗，联合心内科会诊。免疫性肺炎：需排除感染。2级暂停治疗，口服激素；3-4级永久停用免疫治疗，静脉激素。免疫性肺炎：需排除感染。2级暂停治疗，口服激素；3-4级永久停用免疫治疗，静脉激素。5.5发热综合征（靶向治疗特有）临床表现：高热（>39℃）、寒战、低血压，多见于BRAF/MEK抑制剂治疗初期。管理策略：区分是感染还是药物热。确诊药物热后，需暂停靶向药，解热对症处理。切勿在未排除感染的情况下盲目使用激素，以免掩盖感染。区分是感染还是药物热。确诊药物热后，需暂停靶向药，解热对症处理。切勿在未排除感染的情况下盲目使用激素，以免掩盖感染。下表总结了联合治疗主要不良反应的分级处理原则：不良反应类型1级2级3级4级皮肤毒性继续治疗，局部用药暂停治疗，口服激素永久停药，静脉激素永久停药，静脉激素，支持治疗腹泻/结肠炎继续治疗，对症处理暂停治疗，口服激素永久停免疫药，静脉激素永久停药，静脉激素，必要时英夫利西单抗肝炎继续治疗，密切监测暂停治疗，口服激素永久停药，静脉激素永久停药，静脉激素内分泌疾病继续治疗，激素替代暂停治疗，激素替代永久停免疫药，激素替代永久停药，激素支持肺炎继续治疗，密切监测暂停治疗，口服激素永久停免疫药，静脉激素永久停药，静脉激素，氧疗心肌炎暂停治疗，心内科会诊永久停药，静脉激素永久停药，大剂量激素冲击永久停药，大剂量激素冲击，生命支持六、疗效评估与耐药后处理6.1疗效评估标准对于免疫联合靶向治疗，传统的RECIST1.1标准可能低估疗效，因为免疫治疗存在假性进展。影像学评估：推荐每8-12周进行一次增强CT或MRI检查。对于疑似假性进展（临床症状改善、新病灶出现后稳定或缩小、仅出现少量新病灶），在排除病情快速恶化风险后，可继续观察治疗2-4个周期再确认。生物标志物评估：建议动态监测外周血ctDNA。ctDNA转阴或水平大幅下降通常预示着较好的PFS和OS，可作为影像学评估的重要补充。6.2耐药机制与后续治疗1.靶向耐药后：若患者先接受双靶向治疗耐药后，后续首选免疫治疗（PD-1单抗或双免疫）。研究表明，耐药后的肿瘤微环境可能更加“热”，从而对免疫治疗产生反应。若耐药后再次活检发现BRAF扩增或MEK突变等旁路激活，且患者不能耐受免疫治疗，可考虑尝试换用其他机制的靶向药物或参加临床试验。2.免疫耐药后：对于免疫治疗失败的患者，后续选择较为有限。若携带BRAF突变，后续推荐使用BRAF/MEK抑制剂。若携带BRAF突变，后续推荐使用BRAF/MEK抑制剂。若为野生型，可考虑：若为野生型，可考虑：抗体偶联药物（ADC）：如针对LIV-1或HER3的ADC药物（2026年可能有新适应症获批）。抗体偶联药物（ADC）：如针对LIV-1或HER3的ADC药物（2026年可能有新适应症获批）。溶瘤病毒疗法：如T-VEC联合PD-1抑制剂（既往未使用过）。溶瘤病毒疗法：如T-VEC联合PD-1抑制剂（既往未使用过）。新靶点药物：针对TIGIT、TIM-3等新型免疫检查点的药物。新靶点药物：针对TIGIT、TIM-3等新型免疫检查点的药物。化疗或抗血管生成治疗：作为姑息手段。化疗或抗血管生成治疗：作为姑息手段。七、特殊人群的用药考量7.1老年患者（>65岁）老年患者生理机能减退，合并症多。共识建议：避免使用高剂量CTLA-4抑制剂联合方案，首选PD-1单抗单药或联合LAG-3抑制剂。避免使用高剂量CTLA-4抑制剂联合方案，首选PD-1单抗单药或联合LAG-3抑制剂。对于BRAF突变老年患者，若体能状态较差，双靶向治疗可能比免疫联合治疗起效更快且耐受性相对可控（需关注心血管事件）。对于BRAF突变老年患者，若体能状态较差，双靶向治疗可能比免疫联合治疗起效更快且耐受性相对可控（需关注心血管事件）。7.2自身免疫性疾病史患者此类患者接受免疫治疗有复发风险。对于基线控制稳定的自身免疫性疾病（如甲状腺功能减退），可考虑开始免疫联合靶向治疗，但需密切监测。对于基线控制稳定的自身免疫性疾病（如甲状腺功能减退），可考虑开始免疫联合靶向治疗，但需密切监测。对于活动性自身免疫性疾病（如类风湿关节炎活动期、IBD活动期），建议优