POLE突变型子宫内膜癌临床病理研究进展总结2026

POLE突变型子宫内膜癌临床病理研究进展总结20262020年全球子宫内膜癌（endometrialcancer，EC）发病471336例，死亡16607例，是仅次于子宫颈癌的第二大威胁女性健康的生殖系统肿瘤［1］。随着全球老龄化趋势的加重及生活方式的改变，EC的发病率日益增加，并呈年轻化趋势。2013年美国癌症基因组图谱（TCGA）依据EC患者全基因组、转录组、蛋白组等多组学数据，将EC分为DNA聚合酶ε（POLE）突变（POLEmut）型、微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）型、低拷贝数（copynumberlow，CNL）型、高拷贝数（copynumberhigh，CNH）型4种亚型，开启了以分子分型指导精准诊疗的新时代［2］。近10年，EC分子分型在临床上逐渐普及并不断改良，分别采用错配修复蛋白和p53蛋白的免疫组化检测替代微卫星不稳定性的检测和拷贝数变异分析，将EC分为POLEmut型、错配修复缺陷型（mismatchrepair-deficient，MMRd）型、无特异性分子谱（no-specificmolecularprofile，NSMP）型和p53异常（p53abn）型［3-4］。作为传统组织病理的补充，为患者的精确诊断及个体化治疗提供了丰富信息。其中，POLEmut型在子宫内膜癌中相对罕见，仅占所有EC的7%~12%［2，5-6］，却展现出独立于其他病理高危因素的良好预后。故而POLE基因突变检测也是EC分子分型中的关键分流节点，对患者预后评估具有不可替代的重要作用。然而，在实际临床应用中，突变位点的正确判读，与传统病理组织学的整合诊断，辅助治疗的选择和降级处理的把控，保留生育功能治疗的应用上仍然存在诸多盲区及误区。本文旨在系统梳理POLEmut型EC的解读难点及最新研究进展。1

正确理解POLE基因突变POLE基因定位于人类12号染色体长臂12q24.33，长63.6kb，由49个外显子组成，编码DNA聚合酶ε催化亚基。它是DNA聚合酶ε的核心结构，其N端包含催化亚基中最重要的两个区：聚合酶区（具有DNA聚合酶活性，负责DNA新链的复制延长）和核酸外切酶区（具有3'-5'核酸外切酶活性，负责对错配碱基进行识别和修复）［7］。DNA复制的高度保真性是生物遗传的基础，当POLE基因的外切酶结构域（第9~14外显子）发生致病性突变，导致POLE在DNA复制过程中无法及时执行错配校对功能时，DNA复制过程中突变率将升高10~100倍，从而增加个体罹患肿瘤的风险。近年来研究发现，除EC外，POLE核酸外切酶区的突变还可在约1%~2%的结直肠癌和极少数非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质细胞瘤等中检测到［8］。POLE突变包括体系突变和胚系突变，其中胚系突变发生率约为0.1%~0.4%［9］，虽然罕见但也不可忽视，具有家族遗传性，与结直肠癌及息肉病等相关，又被命名为“聚合酶校对功能相关性息肉病”（polymeraseproofreading-associatedpolyposis，PPAP）。正如《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）》也提到：存在错配修复（MMR）蛋白缺陷或MSI-H状态且临床上高度怀疑为Lynch综合征的患者，但随后的MMR基因胚系检测为阴性的患者，检测应扩展到包括体系或胚系POLE的外切酶结构域的检测以及体系MMR基因的检测［10］。这提示遗传性结直肠癌及子宫内膜癌患者需注意少部分POLE胚系突变的情况。正确判读POLE基因是否为致病性突变尤为重要。根据纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的IMPACT分子筛查计划，所有实体瘤中观察到POLE变异的比例为3.4%，但产生校对缺陷的POLE突变仅占0.4%［11］，这说明大多数POLE变异是良性或未知意义变异（variantsofunknownsignificance，VUS）。研究显示，POLE基因核酸外切酶结构域发生致病变异和非致病变异的EC患者，5年无复发生存率分别为92.3%和76.2%，POLE基因核酸外切酶结构域非致病变异与POLE基因野生型患者5年无复发生存率相似［2］，即只有发生真正具有致病意义的变异才对预后的判断有价值。POLE基因致病性突变主要发生在核酸外切酶结构域第9~14外显子，其中80%以上的致病性变异集中发生在9号和13号外显子，常见的5个热点突变包括P286R、V411L、S297F、A456P和S459F，覆盖了95.3%的已知POLE致病性变异位点。目前有数篇研究报道了对POLE基因突变致病性的预测模型。León-Castillo等［12］基于肿瘤突变负荷＞100突变/兆碱基（1分），C＞A替换率超过20%（1分），T＞G替换超过4%（1分），C＞G替换低于0.6%（1分），插入和缺失突变低于5%（1分）及该突变是否反复出现在癌症体细胞突变目录（COSMIC)或TCGA数据库（1分）五个因素开发了一个评分系统“POLE-score”，设定分数≥4分为致病性POLE突变，3分为VUS，＜3分为非致病性POLE突变。据此研究评分系统，明确了包括热点突变在内的11个POLE基因致病性突变位点（P286R、V411L、S297F、A456P、S459F、F367S、L424I、M295R、P436R、M444K和D368Y）。也有研究团队通过计算机软件算法开发了一系列预测突变致病性的工具（如SNAP、PROVEAN、PolyPhen-2）［13］，新的可能的致病性突变位点也在被陆续报道，但仍需要大样本前瞻性研究证据支持。然而，这些工具预测的结果也并不完全一致。有学者发现1例非热点突变L424P根据“POLE-score”评分解读为VUS，而计算机软件及体内外研究预测其为致病性突变［14-16］。这提示核酸外切酶区域仍存在其他尚未解读的突变。此外，在癌症中也观察到非核酸外切酶结构域POLE突变被预测为具有致病性，虽然未导致高肿瘤突变负荷，但可能存在独立于产生新抗原的机制增强免疫原性，或是驱动免疫检查点抑制剂（ICI）敏感性的其他分子特征［17］。总之，并非所有POLE核酸外切酶结构域突变均具有致病性，也并非所有非外切酶结构域突变均无致病性，有待未来更多研究进一步阐明致病性POLE基因突变的标准。2021版《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》推荐可以采用Sanger测序或者高通量测序检测POLE突变［18］。高通量测序具有通量大、信息量丰富等优点，但由于检测成本高、周期长，限制了其在临床实践中的推广应用。Sanger测序结果直观、成本较低，但只能检测变异等位基因频率在20%以上的突变，存在假阴性结果的可能，并且也不能检测到未知变异位点。目前也有研究在寻找更为快速、经济且有效的POLE基因突变的检测方法，如QPOLE［19］、SNaPshot［20］、微滴数字PCR（dropletdigitalPCR，ddPCR）［21］等。2

POLEmut型EC的分子病理与传统病理结果的整合判读1983年，Bokhman［22］首次提出将EC分为两种类型，即Ⅰ型（雌激素依赖型）与Ⅱ型（非雌激素依赖型），从临床特点和发病因素上将临床与病理相结合。但以上两分类方式在反应肿瘤异质性和分子学改变上具有较大局限性。EC的传统病理分为子宫内膜样癌（endometrioidcarcinoma，EEC）、浆液性癌、透明细胞癌、未分化或去分化癌、混合细胞性腺癌、中肾腺癌、中肾样腺癌、鳞状细胞癌、胃肠型腺癌、癌肉瘤10种［23］。而近十几年时间里子宫内膜癌在诊疗方面取得的重大进展，促使了国际妇产科联盟（FIGO）2023新分期的诞生，FIGO2023分期将上述各种组织类型EC区分为“非侵袭性”和“侵袭性”两大类别，显著改变了FIGOⅠ~Ⅱ期的亚分期［24］。然而，并非所有侵袭性组织学类型都真正具有侵袭性。分子分型的出现为了解EC的异质性提供了新的视角。POLEmut型EC发现时几乎均为早期，几项大型荟萃研究的数据显示POLEmut型EC发病年龄较轻，FIGOⅠ期占83.7%~92.9%，组织病理主要以EEC（89.5%~90.5%）为主［25-26］，但在传统上认为预后较差的病理亚型中也存在一定比例的POLEmut型，如约12.4%的去分化或未分化EC［27］、3.8%的透明细胞癌［28］和2.9%的癌肉瘤［29］。其中高级别（G3）EEC是一组发病机制、分子分型和生物学行为异质性最高的EC组别。有研究发现G3EEC占POLEmut型EC的62%~70%［16，30］，但也有研究只占14.3%~36.4%［26，31］。这可能与各研究的判读方式及分类标准不一造成。但相同的是，即使POLEmut型EC存在一些不利的预后因素［如低分化、肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）］，但与POLE野生型相比，其预后优势仍然明显。例如，Bosse等［32］单独分析了381例G3EEC患者的预后，结果显示与NSMP型患者相比，POLEmut型患者总生存期及无复发生存期明显改善。多项大型回顾性研究均证实了POLEmut型EC预后好这一特征，故而2021年欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）指南推荐POLEmut型Ⅰ~Ⅱ期的EC患者可省略术后辅助治疗［33］，FIGO2023分期也将局限于子宫体或侵犯子宫颈的子宫内膜癌，无论组织学类型和LVSI程度，POLEmut患者的分期均降为ⅠAm-POLEmut期［24］，这意味着在前述研究人群中如果单凭经验套用传统病理分型，则有12.8%的患者将被过度分期过度治疗［32］。因此，对于被组织病理学诊断为侵袭性EC（包括G3EEC和NECC）的患者，尤其应该完善分子分型从而进行精准治疗分流。另一方面，POLE基因突变检测有助于鉴别形态学相近的EC，尤其是G3EEC和浆液性癌。两者均可以出现重度不典型性和实性生长模式。虽然大部分病例通过其关键形态学特征和免疫组化组合可以鉴别，但仍存在部分病例无法统一，且病理形态学的鉴别通常主观性强、可重复性差，POLE检测可将其客观划分为突变型与野生型，预后指向明确，且技术重复性优异。临床实践中，患者常辗转于不同医疗机构，鉴于部分POLEmut型EC可呈现浆液性组织学形态，首诊单位或将其定性为子宫内膜浆液性癌，后续分子分型却揭示POLE突变，极易引发诊断困惑。在此情境下，病理会诊及分子病理与传统病理的整合诊断显得尤为关键。3

POLEmut型EC合并多重分子特征时的判读

研究发现大约3%~6%的患者存在以POLE基因外切酶区域突变、MMRd/MSI-H和p53abn/TP53突变3个特征不同组合的多重分子分类特征［12］。在迄今为止记录的最大样本的研究中，107例患者出现了2种或2种以上的分子改变。其中包括64例（59.8%）MMRd-p53abn型，31例（29.0%）POLEmut-p53abn型，12例（11.2%）均有3种特征（MMRd-POLEmut-p53abn）［34］。然而，哪个分子是决定肿瘤表型和临床结果的主导因素呢？目前认为，一种肿瘤中真正的驱动性遗传学变异通常只有3~5个。POLE基因发生致病性突变之后造成的基因组不稳定性导致其他基因发生突变，如MMR基因、TP53、BRCA1/2等。仅很少一部分对肿瘤的发生、发展具有驱动性，其余大部分为继发于POLE基因突变的突变，称之为“乘客突变”。在POLE基因发生致病性突变时，约1/3患者合并TP53基因突变。同时多个研究通过生存分析、聚类分析等方法均发现POLEmut-p53abn患者与POLEmut型患者表现出相似的分子特征和预后［34-35］，并且发现了MMRd-p53abn和POLEmut-p53abnEC的表现分别类似MMRd和POLEmutEC［36］，这说明在POLEmut和MMRd的背景下，TP53突变不影响临床结局。故而MMRd-p53abn和POLEmut-p53abnEC可以分别参考MMRd和POLEmut型。而同时检测到POLE突变和MMR缺陷分子特征时，情况就较为复杂。León-Castillo等［12］的研究中发现此类患者5年RFS高达92.3%，并且这些病例表现出与POLEmut病例相似的基因组改变。但该研究中此类患者仅13例，而导致MMR缺陷表型的分子遗传学机制可分为甲基化和基因突变2大类，那么由MLH1基因启动子甲基化或Lynch综合征所致的MMR蛋白失活也可以先于POLE致病性突变发生，需要更大样本量的研究指导此类具有双重分类的治疗。在MMRd-POLEmut-p53abn三重分子特征的病例中，仍然以确定POLEmut和MMRd之间的驱动突变为关键。因此，关于POLEmut-MMRd的正确判读需要联合应用多种检测方法、参考家族史和个人史、组织形态学、肿瘤突变负荷（TMB）、特征性突变特点、POLE和MMR基因的突变丰度、是否具有MLH1基因启动子甲基化以及MMR蛋白的免疫组化表达模式等进行综合判断。4

POLEmut型EC的辅助治疗EC的治疗以手术为主，在进行标准的分期手术后，根据与复发相关的危险因素进行分层，从而筛选出从辅助治疗中获益的群体。高危因素的判断标准在各个指南中大同小异。2020年，ESGO-欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）-欧洲病理学会（ESP）对EC患者管理指南进行了更新，首次整合了分子标志物以评估预后风险等级［33］，即分子分型参与了患者的风险等级，从而影响术后辅助治疗的选择。著名的EC术后放射治疗（PORTEC）研究系列对此进行了探索，其中PORTEC-1/2整合研究分析了两个队列及联合队列（FIGO2009Ⅰ期）中不同EC分子分型患者在辅助放疗后的预后情况。共66例POLEmut患者（观察组：21例；盆腔外照射放疗：35例；阴道近距离放疗：10例）均未出现肿瘤复发，因此无法从放疗中获益，而在其他分子分型中均有获益［37］。PROTEC-3比较了高危EC（FIGO2009ⅠA期G3伴LVSI阳性或ⅠB期G3或Ⅱ~Ⅲ期）患者辅助放化疗与单独放疗的疗效，POLEmut型EC的5年RFS分别为100%和96.6%（P=0.637），而p53abn型为58.6%和36.2%（P=0.021），增加术后辅助化疗获益明显［6］。León-Castillo等［38］在264例未接受辅助治疗的G3EEC患者中（Ⅳ期及术后残留者不包括），26例POLEmut型患者均未复发。一项荟萃分析是目前最大的POLEmut型EC患者列队，294例POLE致病性突变患者中仅12例发生复发或疾病相关死亡（其中8例归于ESGO2013高危分层），且未发现任何辅助治疗可带来获益。同时，复发后通过规范治疗也能获得极高的治愈率［25］。故而指南认为对于Ⅰ/Ⅱ期POLEmut患者不推荐进行辅助治疗［39］。然而上述队列研究大部分患者均为Ⅰ/Ⅱ期，只有大约9%的POLEmut患者处于晚期（Ⅲ/Ⅳ期），并且晚期患者几乎都接受了某种形式的辅助治疗。Uijterwaal等［39］发现在Ⅳ期子宫内膜癌患者中，分子分型不是影响患者预后的独立危险因素。故而目前指南推荐Ⅲ~Ⅳ期患者可在临床试验内进行治疗。由于晚期或复发性POLEmut型EC临床少见，限制了临床研究的开展，仍有待更多数据的积累。目前正在开展的一项基于分子特征的改良EC辅助治疗（RAINBO）伞式临床研究（NCT05255653）中RAINBO蓝色试验（RAINBO-BLUE）对于部分Ⅰ~Ⅱ期疾病（主队列）不使用辅助治疗，对于高风险的Ⅰ~Ⅲ期疾病（探索性队列）不使用辅助治疗或放疗，期待其为POLEmut型EC术后管理提供更多信息。VanGool等［40］利用CRISPR-Cas9生成了POLE突变小鼠来源的胚胎干细胞，结果发现突变型对放疗和常见化疗药（如顺铂、紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷）敏感性差，但对核苷酸类似物阿糖胞苷和氟达拉滨更敏感。这提示POLE