《遗传学》课件-第七章 多基因遗传病

第七章多基因遗传病

第七章

多基因遗传病第一节多基因遗传病特点第二节常见多基因遗传病目录掌握

多基因遗传病的特点，常见多基因遗传病发病的遗传机制。熟悉

多基因遗传病发病风险的估计。了解遗传率的概念及意义。重点难点多基因遗传病特点第一节第一节多基因遗传病特点一、阈值学说和遗传率（一）易患性与阈值

（二）遗传率（heritability）

第一节多基因遗传病特点（一）易患性与阈值1.易患性与阈值的概念

2.易患性变异与阈值

（1）易患性（liability）

在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患病，称为易患性。（2）阈值（threshold）

在一定条件下，阈值标志着患病所需的、最低的易患性基因的数量这就是阈值学说。1.易患性与阈值的概念第一节多基因遗传病特点第一节多基因遗传病特点

低

高

易患性8070605040302010变异数平均值阈值群体发病率

阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。反之，其群体易患性的平均值越高;阈值越低，则群体发病率也越高。2.阈值图片来源：《医学遗传学，第三版》易患性变异与阈值第一节多基因遗传病特点

遗传率（heritability）：多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示。疾病群体发病率（%）性别比（男:女）遗传度（%）腭裂0.040.776唇裂±腭裂0.171.676无脑儿0.50.560脊柱裂0.30.860各型先天性心脏病0.5—35先天性幽门狭窄0.35.075先天性畸形足0.12.068先天性髋关节脱位

0.1～0.20.270精神分裂症0.5～1.0180原发性癫痫0.360.855原发性高血压4～10162冠心病2.51.565青少年型糖尿病0.2175哮喘1～20.880消化性溃疡4137强直性脊柱炎0.20.270原发性肝癌0.053.552表常见多基因病和先天畸形的群体发病率和遗传率第一节多基因遗传病特点二、多基因遗传病的遗传特点1.多基因遗传病发病率

2.多基因遗传病的家族倾向3.多基因遗传病与亲属级别4.多基因遗传病发病的种族或民族差异

第一节多基因遗传病特点1.多基因遗传病发病率

人类一些常见的多基因遗传病，如冠心病、高血压、糖尿病、哮喘、精神分裂症、唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿等具有遗传基础，但环境因素也有着重要作用，这类疾病和畸形的群体发病率大多超过1/1000。第一节多基因遗传病特点2.多基因遗传病的家族倾向

多基因遗传病发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于1/4，不符合任何一种单基因遗传方式。近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色体隐性遗传显著，这与多基因的加性效应有关。第一节多基因遗传病特点3.多基因遗传病与亲属级别

随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低（见下表），并向群体发病率靠近，在群体发病率低的病种，这种趋势更明显。表亲缘系数和发病率之间的关系亲属级别发

病

风

险亲属级别唇裂±腭裂先天性髋关节脱位（女）先天性幽门狭窄（男）群体发病率0.0010.0020.005群体发病率单卵双生0.4（×400）0.4（×200）0.15（×30）单卵双生一级亲属0.04（×40）0.05（×25）0.05（×10）一级亲属二级亲属0.007（×7）0.006（×3）0.025（×5）二级亲属三级亲属0.003（×3）0.004（×2）0.0075（×1.5）三级亲属第一节多基因遗传病特点4.多基因遗传病发病的种族或民族差异

发病率有明显的种族或民族差异（见下表），这表明不同种族或民族的基因库是不同的。表一些多基因遗传病发病的种族差异疾病名称日本人美国人脊柱裂0.0030.002无脑儿0.0060.005唇裂±腭裂0.0030.001先天性畸形足0.0140.055先天性髋关节脱位0.010.007第一节多基因遗传病特点三、多基因遗传病发病风险的估计（一）多基因遗传病的再发风险与群体发病率和遗传率的关系

（二）家庭中患病人数与再发风险的关系（三）病情严重程度与再发风险的关系（四）性别与与再发风险的关系

第一节多基因遗传病特点（一）多基因遗传病的再发风险与群体发病率和遗传率的关系

相当多的多基因遗传病，群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70%～80%，这种情况可用Edward公式来估计多基因病的再发风险，即f=（f为患者一级亲属的发病率，P为群体发病率）例如唇裂在我国人群中的发病率为0.17%，其遗传率为76%，患者一级亲属的发病率f=≈4.1%。第一节多基因遗传病特点（二）家庭中患病人数与再发风险的关系

多基因遗传病的再发风险与家庭中患病人数呈正相关，一个家庭中，患病的人数越多，再发风险就越高。一对表型正常的夫妇生出一个患儿后，表明他们带有一定数量的致病基因。如果已生过两个患儿，则说明这对夫妇带有更多的致病基因，虽然他们本人都未患病，但他们的易患性更接近阈值，由于多基因的加性效应，再发风险将增高2～3倍。第一节多基因遗传病特点（三）病情严重程度与再发风险的关系

多基因病患者病情越严重，其同胞中再发风险就越高。因为患者病情越严重，说明患者带有的致病基因就越多。患者为单侧唇裂，其同胞的再发风险为2.46%患者为单侧唇裂+腭裂，其同胞的再发风险为4.21%患者为双侧唇裂+腭裂，其同胞的再发风险为5.74%第一节多基因遗传病特点（四）性别与再发风险的关系当一种多基因遗传病的发病有性别差异时，表明不同性别的易患性阈值是不同的。图片来源：《医学遗传学，第三版》阈值有性别差异的易患性分布第七章多基因遗传病基础医学院主讲人：牛宪立

第七章

多基因遗传病第一节多基因遗传病特点第二节常见多基因遗传病目录掌握

多基因遗传病的特点，常见多基因遗传病发病的遗传机制。熟悉

多基因遗传病发病风险的估计。了解遗传率的概念及意义。重点难点常见多基因遗传病第二节一、非综合性唇裂(nonsyndromiccleftlipand/orcleftpalate,NSCL/P)疾病概述

发病的遗传机制

第二节常见多基因遗传病非综合性唇裂疾病的概述第二节常见多基因遗传病

[OMIM%225000]是人类最常见的口腔颌面部出生缺陷其群体发病率为1‰～2‰,不同国家发病率相差很大,在我国达1.82‰。非综合性唇裂发病的遗传机制非综合性唇裂易感基因及位点

非综合性唇裂与环境因素

第二节常见的多基因遗传病非综合性唇裂易感基因位点第二节常见的多基因遗传病候选基因染色体定位区域编码多态性作用机制干扰素调节因子6基因（IRF6）1q32～1q41一种转录因子家族rs2235371（G→A）rs2235375rs2013162rs642961（G→A）rs4844880腭突中嵴上皮细胞的凋亡和腭中嵴上皮向间质化转化转化生长因子β3基因（TGF-β3）14q24TGF-β家族蛋白第五内含子104位A→GG15572主要作用于腭突的融合过程转化生长因子A（TGFA）2p13多肽类的生长因子rs3771523腭突的生长、上抬和融合5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）1p36.35,10-亚甲基四氢叶酸还原酶rs1801131rs1801133甲硫氨酸-叶酸代谢中的一个关键酶，参与生成甲基转运体5-甲基四氢叶酸表非综合性唇腭裂常见易感基因非综合性唇裂与环境因素母亲怀孕期间服用药物维甲酸、抗惊厥剂、苯二氮卓类药物、可的松可增加患唇腭裂的风险。母亲患病史恐慌症、流感、普通感冒、口面疱疹、胃肠炎、鼻窦炎、支气管炎以及心绞痛在妊娠期发作，可增加子女患唇腭裂和单纯腭裂的风险。第二节常见的多基因遗传病二、精神分裂症（schizophrenia,SZ）疾病概述

发病的遗传机制

第二节常见多基因遗传病精神分裂症疾病的概述第二节常见多基因遗传病[OMIM#181500]我国SZ发病率达到1%；我国城市地区发病率7.11‰,农村地区4.26‰；经济收入低的地区发病率（10.16%）,高于经济收入高的地区（4.75%）；女性发病率高于男性（1.6:1）。是一种常见的精神病，是以基本个性改变，表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。病程迁延，常可发展为精神活动衰退等特征。精神分裂症发病的遗传机制精神分裂症的染色体异常部位精神分裂症易感基因及位点

精神分裂症与环境因素

第二节常见的多基因遗传病精神分裂症的染色体异常部位已报道的SZ患者染色体异常类型包括：（1）缺失异常22q11.1、5q21～q23.1（2）倒位异常9p11～9q13、4p15.2～q21（3）相互易位

t(1;7)（p22;q22）（4）脆性位点8q24和19p13（5）部分三体异常片段在5q11～q13、5p14.1以及8号三体（6）非整倍体第二节常见的多基因遗传病精神分裂症易感基因位点第二节常见的多基因遗传病候选基因染色体定位区域编码蛋白多态性作用机制多巴胺受体基因（DRD）DRD211q22.1-q22.3多巴胺D2受体141位C缺失多巴胺是人体调节精神-神经活动的一种重要的神经递质，多巴胺受体异常引起多巴胺过量，导致精神分裂症DRD33q13.3多巴胺D3受体Ser-9-GlyDRD411p15.5多巴胺D4受体第3外显子48bp重复序列C521/T五羟色胺2A受体基因（5-HTR2A）13q14.2G蛋白偶联受体G1438AT102C分布于带状核、嗅结体、新皮质，参与调节抗抑郁作用Ca2+激活K+通道蛋白基因3（KCNN3）2p24Ca2+激活K+通道蛋白（SKCa3）具有高度多态性的多聚谷氨酸重复序列（CAG）n的末端分布于大脑皮层等区域的离子通道，结合钙调蛋白构成细胞膜组织成分表精神分裂症常见易感基因精神分裂症与环境因素

母体妊娠与母体妊娠期内严重营养不良、及病毒感染和围产期的脑损伤有关。生存状态生活水平、患者从小到大成长环境、工作压力等均有关系。第二节常见的多基因遗传病三、哮喘（bronchialasthma）疾病概述

发病的遗传机制

第二节常见多基因遗传病哮喘疾病的概述第二节常见多基因遗传病[OMIM#600807]哮喘在全球患病率为1%～4%。在我国哮喘患病率为1.24%，在许多国家哮喘的发病率和死亡率呈上升趋势。哮喘以儿童多见，男性发病率略高于女性，多在夜间和凌晨发生，冬季是该病高发时段。由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。哮喘发病的遗传机制哮喘易感基因及位点

哮喘与环境因素

第二节常见的多基因遗传病哮喘易感基因位点第二节常见的多基因遗传病候选基因基因定位多态性作用机制β2肾上腺素能受体基因（ADRB2）5q31-32A16G能够介导支气管舒张、增加纤毛黏液清除率、抑制胆碱能神经递质的传递、抑制微血管渗漏和肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放炎症介质白细胞介素-4受体基因（IL-4R）16p12.1-11.2E375AQ551R与IgE产生、嗜酸性粒细胞增多、上皮细胞和杯状细胞增生、气道高反应性和气道重塑等病理生理过程密切相关。组蛋白-N-甲基转移酶基因（HNMT）2q22C314TA595G体内组胺灭活的主要代谢酶Ca2+激活K+通道蛋白基因3（KCNN3）2p24具有高度多态性的多聚谷氨酸重复序列（CAG）n的末端对多巴胺和5羟色胺通路影响ORMDL317q12-q21rs9303277rs8067378rs11557467内质网膜的跨膜蛋白，与哮喘高度相关肌球蛋白轻链激酶（MYLK）3q21rs936170CaM的激酶,能促使肌球蛋白轻链磷酸化,进而调节细胞骨架的结构以及内皮细胞的通透性等功能表哮喘候选基因哮喘与环境因素大多数哮喘患者属于过敏体质。与本身可能伴有过敏性鼻炎和/特应性皮炎有关。

对常见的吸入性过敏原（螨虫、花粉、宠物、霉菌等）、某些食物（坚果、牛奶、花生、海鲜类等）、药物过敏等。

内源性哮喘常常与呼吸道感染、冷空气刺激有关。

运动性哮喘。

精神性哮喘。第二节常见的多基因遗传病四、糖尿病（diabetesmellitus,DM）疾病概述

发病的遗传机制

第二节常见多基因遗传病糖尿病疾病的概述第二节常见多基因遗传病DM主要分为1型和2型两种类型。

1型DM

[OMIM%222100]；胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），是一种T细胞介导的，使机体选择性攻击胰腺β细胞，导致细胞损伤、免疫系统损害的一类自身免疫性疾病。

2型DM

[OMIM#125853]；非胰岛素依赖型糖尿病，多在35～40岁之后发病。占DM的90%～95%。我国DM发病率超过10%，在发达国家DM是继心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病发病的遗传机制（一）1型糖尿病（二）2型糖尿病

第二节常见的多基因遗传病（一）1型糖尿病第二节常见的多基因遗传病候选基因基因定位多态性作用机制人类白细胞抗原基因（IDDM1）或（HLA-DQB）6p21.3DQA1*0301-DQB1*0201DQA1*0501-DQB1*0201DQA1*0301-DQB1*0301DQA1*0301-DQB1*0602分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4细胞胰岛素基因区（IDDM2）11p15.5数目变异的串联重复（VNTR）编码胰岛素酪氨酸羟化酶和胰岛素样生长因子SH2B312q24rs3184504维持体内葡萄糖的稳态、能量代谢、细胞的生成和再生等多种生理功能G蛋白调节因子1基因（RGS1）1q31rs2816316与趋化因子诱导的免疫细胞迁移有关T细胞蛋白质酪氨酸磷酸酶基因（TC-PTP）18p11rs1893217rs478582rs2542151与胰岛素受体结合而发挥作用泛素样蛋白4基因（SUMO4）6q25.1A163GSUMO4蛋白通过与IκBα作用，负性调节NFκB的转录活性，从而间接参与对机体免疫应答的调控细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因（CTLA4）2q33.21A/G49机体维持淋巴细胞稳态的关键因子

表1型糖尿病常见易感基因及多态性第二节常见的多基因遗传病（二）2型糖尿病

表2型糖尿病常见易感基因及多态性易感基因多态性易感基因多态性胰岛素基因（INS）ClassⅢVNTR胰岛素受体基因Val985Met胰岛素受体底物1（IRS-1）基因Gly972Arg胰岛素受体底物2（IRS-2）基因Gly1057Arg磷脂酰肌醇3激酶（P13K）Met326Ile葡萄糖转运蛋白4基因Val383Ile过氧化物酶体增殖物活化受体-γ基因（PPARG）Pro12Ala内向整合钾离子通道6（KIR6.2）基因（KCNJ11）Glu231Lys胰高血糖素受体基因Gly40Ser糖原合成酶基因（GYS1）Met416Val血管紧张素转换酶（ACE）基因1/D胰十二指肠同源盒因子1（PDX1）Asp76AsnHNF-1α基因（TCF1）Ala98ValHNF-4α基因(HNF4A)Val225Met，Thr130Ile线粒体基因tRNALeu(UUR)脂肪酸结合蛋白2（FABP2）基因Ala54Thr解偶联蛋白（UCP）2基因Ala55Val,866G→AUCP3基因-55C→Tβ2肾上腺素能受体基因Gln27Glu,Trp64Arg肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因238A/G己糖激酶Ⅱ基因Gln142Pro1型蛋白磷酸酶糖原相关调节亚单位（PPP1R）基因Asp905Tyr对糖磷脂酶-2基因Ala48Gly浆细胞膜蛋白-1（PC）基因K121Q2型糖尿病与环境因素肥胖肥胖使外周靶细胞的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高。感染柯莎奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒胰岛感染，B细胞破坏。拮抗激素胰高血糖素其它应激、缺乏体力活动、药物等。第二节常见的多基因遗传病五、原发性高血压(Essentialhypertension,EH)疾病概述

发病的遗传机制

第二节常见多基因遗传病原发性高血压疾病的概述第二节常见多基因遗传病[OMIM#145500]多因素、复杂性的遗传性疾病，占高血压的95％以上；儿童与其父母的血压密切相关,双亲单方有高血压者子代患病率高1.5倍;双亲均有高血压者则高23倍；原发性高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性