肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展总结2026

肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展总结2026肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。一、ALS的发病机制目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipidperoxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。(一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。

性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。2.

甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALSfunctionalratingscale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。3.

低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparinbindinggrowthfactor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB®

1mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。(二)与氧化应激和LPO相关的药物氧化应激是活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。1.

依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。2.

罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fusedinsarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactiveresponseDNAbindingprotein43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。3.LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64g/dRT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。(三)与神经炎症相关的药物神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。1.ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。2.PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。3.

马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。4.MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物MedicabilisCBDoil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂

dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。(四)与线粒体功能障碍相关的药物线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。1.

曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。2.Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。(五)与自噬与凋亡调控相关的药物目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。1.

雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatoryTcells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。2.Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4mg/(kg·d)递增至10mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。3.Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcriptionfactorEB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125mgApilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。(六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。1.DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEYALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。2.IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integratedstressresponse，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。3.

普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300d延长至600d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。4.Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前ProsetinI期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。5.CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常