铁死亡在脓毒症相关急性肾损伤中的研究进展总结2026

铁死亡在脓毒症相关急性肾损伤中的研究进展总结2026脓毒症是机体对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是造成儿童死亡的重要原因之一。流行病学调查显示，全球每年儿童脓毒症发病人数约22例/10万，病死率约为4%~50%。世界儿童健康和死亡预防监测网络的结果显示，脓毒症是造成2016至2020年非洲和亚洲5岁以下儿童死亡的首要原因（占比36.7%）[1]。脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associatedacutekidneyinjury，SA-AKI）是指急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）发生在脓毒症确诊后的7d内，且同时满足脓毒症3.0诊断标准及改善全球肾脏病预后组织对AKI的诊断标准[2-4]。SA-AKI是脓毒症患者的常见并发症，我国的发病率约为47.1%；也是造成脓毒症患者死亡的独立危险因素，病死率高达60%[5]。我国的一项回顾性研究显示，在脓毒症患儿中，SA-AKI发生率高达36.7%，其中32.1%于脓毒症发病30d内死亡；与非AKI组患儿相比，合并SA-AKI的脓毒症患儿30d死亡风险显著升高[6]。预防SA-AKI发生对降低脓毒症患儿病死率具有重要意义。对SA-AKI的治疗强调早期发现和干预，但由于其发病机制较为复杂，目前尚缺乏早期诊断SA-AKI的生物标志物和有效的治疗策略[7]。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，参与了脓毒症相关的多种器官障碍，如脓毒性心肌病、脓毒症诱导的急性肺损伤及脓毒症相关肝损伤等[8]。此外，铁死亡在多种急慢性肾脏疾病，如糖尿病肾病、常染色体显性遗传多囊肾、叶酸诱导的急性肾损伤及狼疮肾炎中均发挥了重要作用[9]。相关研究已证实，在SA-AKI小鼠的肾脏中可检测到铁死亡相关基因的过表达[10]。铁死亡抑制剂能改善肾功能、减轻肾脏组织学上的损害[11]。越来越多的证据表明，在SA-AKI的病程发展中铁死亡发挥了重要作用。本文旨在通过对铁死亡在SA-AKI的发生和发展中发挥的作用，以及对早期诊断和治疗的潜在意义进行综述，以期提高临床医生对SA-AKI的认识，并为及时诊断和治疗提供可能的依据。1铁死亡定义及特征铁死亡是近年新发现的一种铁依赖的程序性细胞死亡，由Dixon等［12］在2012年首次提出，以脂质过氧化和脂质活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）蓄积为基本特征。不同于已熟知的凋亡、坏死、焦亡和自噬等多种细胞死亡形式，铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式。在形态学上，铁死亡主要表现为线粒体膜密度变大，体积缩小，同时线粒体嵴缩小甚至消失，线粒体外膜破裂，细胞核大小正常，染色质无凝聚，不会发生细胞破裂[13]。铁死亡的主要生化特点表现为谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）等参与该过程的酶失活，脂质过氧化产物和细胞内铁的蓄积。GPX4是体内广泛存在的一种过氧化物分解酶，能够将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的羟基化合物，抑制脂氧合酶介导的脂质过氧化，从而保护细胞膜的结构和功能不受过氧化物的影响[14]。GSH的合成依赖于半胱氨酸，而半胱氨酸主要通过细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸转运体（cystine/glutamateantiporter，xCT）以胱氨酸形式输入细胞。因此，xCT-GSH-GPX4轴构成了核心的铁死亡防御机制。铁代谢在铁死亡过程中扮演了重要角色。正常生理情况下，铁元素以二价铁（Fe2+）的方式被肠道上皮摄取，经氧化后形成三价铁（Fe3+），Fe3+与细胞膜上的转铁蛋白结合形成转铁蛋白结合铁（transferrin-boundiron，TBI），并通过转铁蛋白受体1（transferrinreceptor-1，TFR-1）以内吞的方式进入细胞。进入细胞内的Fe3+以铁蛋白的形式储存，当达到饱和时，胞内的Fe3+被前列腺跨膜上皮3抗原还原为Fe2+，再通过二价金属转运蛋白1转运到细胞不稳定铁池中，多余的Fe2+则由膜铁转运输出蛋白氧化成Fe3+出胞。当参与铁代谢的多种调节蛋白功能出现障碍或表达异常时，细胞内铁的动态平衡被打破，铁池中游离的Fe2+可与过氧化氢（H2O2）发生芬顿（Fenton）反应产生具有强氧化性的羟基自由基，诱发脂质过氧化，最终导致铁死亡[15]。Tuo等［16］在缺血性脑卒中再灌注损伤小鼠模型的研究中发现，胞内铁通过铁死亡途径导致了神经元细胞的死亡，而铁死亡抑制剂能够起到保护缺血性脑损伤的作用。脓毒症肝损伤时大量的炎症因子造成胞内铁蓄积并通过脂质过氧化的链式反应导致膜脂的大规模氧化，触发铁死亡导致大量活性氧产生，过量的活性氧负反馈加剧铁死亡，进一步加重脓毒症肝损伤[17]。这些结果表明，当铁稳态失调而发生铁超载时，既可发生氧化应激，产生过多自由基导致组织损伤；又可通过触发铁死亡过程而进一步加重细胞、组织损伤。生理状态下体内的循环铁经肾小球滤过，TBI通过TFR-1或上皮细胞清道夫受体被肾小管上皮细胞几乎完全重吸收，TFR-1的表达会随循环铁水平的增高受到抑制，但上皮细胞清道夫受体复合物的表达不受循环铁水平的影响，所以即使循环铁水平较高，肾脏也会重吸收铁［18］。除了重吸收TBI，肾脏还可以重吸收非转铁蛋白结合铁（non-transferrin-boundiron，NTBI）。锌转运蛋白8/14（ZRT/IRT-likeprotein8/14，ZIP8/14）可以转运铁、锰和锌，根据转运Fe2+最佳pH值的不同，二价金属转运蛋白1可能促进肾单位下方顶端NTBI的摄取，ZIP14和（或）ZIP8可能参与近曲小管顶端NTBI摄取[19]。肾脏根据机体的需求对超滤液中的铁进行重吸收，在维持铁稳态中发挥了重要作用。当铁超载时，转铁蛋白1在近端小管顶端管状膜高度表达，减少铁重吸收并增强尿铁排泄以维持机体铁稳态，肾小管中铁暴露量增多可通过Fenton反应诱发大量ROS物质产生，造成肾小管上皮细胞的损害[20]。在微小病变肾病综合征动物模型中可观察到，肾小管损伤程度与尿铁排泄量呈正相关。在糖尿病肾病患者中也发现尿铁水平明显升高。此外，铁超载状态下转铁蛋白1表达的上调可导致细胞不稳定铁池的增加，自由基生成增多进一步加重细胞组织的损伤[21]。动物实验证实，使用铁螯合剂对缺血/再灌注损伤、横纹肌溶解、顺铂等诱导的AKI模型进行预处理，可有效预防或减缓AKI的发生、发展[22-23]。Wu等［24］的研究发现,糖尿病肾病大鼠的肾脏中铁异常沉积，采用铁死亡抑制剂可改善糖尿病肾病大鼠肾功能。越来越多的证据显示，铁死亡可能在各种AKI的病理生理过程中扮演了重要角色。2铁死亡导致SA-AKI的病理机制SA-AKI的核心特征为肾功能在短时间内急剧恶化，通常伴随全身炎症反应、微循环障碍和细胞代谢紊乱，具有高发病率、高病死率及潜在慢性化风险。SA-AKI是脓毒症多器官功能障碍综合征的核心组成部分，早期识别与干预对改善预后至关重要。既往的研究证实，肾小管细胞坏死、凋亡和自噬参与了SA-AKI的病理生理改变，然而这些典型的细胞死亡模式并不能完全解释SA-AKI的肾脏病理变化[25]。Xiao等［26］在盲肠结扎穿孔术诱导的SA-AKI模型中观察到典型的铁质线粒体以及散在的肾小管管型和脱落细胞，当用铁死亡抑制剂或铁螯合剂预处理后，肾脏病理损伤明显减轻，同时肾功能也明显改善。利用脂多糖(1ipopoly-saccharides，LPS)构建的小鼠脓毒症模型显示，LPS组小鼠血肌酐、尿素氮明显升高，肾脏病理损伤加重，铁死亡标志物显著增加，而铁死亡抑制剂可明显缓解LPS诱导的肾脏功能和病理损伤，减少铁死亡表征[27]。铁死亡可能是SA-AKI的重要机制之一。2.1脂质过氧化触发铁死亡加重SA-AKI细胞膜和细胞器膜的主要成分是多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs），这些成分容易受到氧自由基的氧化。当机体的还原能力不足时，自由基可驱动花生四烯酸脂氧合酶对膜磷脂的过氧化作用导致氧化损伤，这一过程被称为脂质过氧化[28]，是铁死亡的核心。PUFAs多不饱和脂肪酸是铁死亡的核心驱动因素，其氧化产生的脂质过氧化物可直接导致细胞膜损伤和铁死亡的发生。PUFAs是细胞和细胞器膜的重要组成成分，含有多个双键结构使其更容易被自由基（如ROS）攻击，形成脂质过氧化物，如丙二醛和4-羟基壬烯醛，并导致膜完整性的破坏，引发一系列脂质过氧化链式反应。长链脂酰辅酶A合成酶4（Long-chainacyl-CoAsynthetase4，ACSL4）是脂质代谢过程中的关键酶，主要功能是催化长链脂肪酸与辅酶A结合形成长链脂酰-CoA，在肾小管上皮细胞高度表达。ACSL4通过促进膜脂质的过氧化增加了细胞对铁死亡的敏感性，在铁死亡中发挥了重要作用。ACSL4对PUFAs具有高亲和性，可催化游离的PUFAs转化成PUFA-CoA并整合到磷脂膜中，成为脂质过氧化的底物。同时ACSL还可催化游离花生四烯酸和肾上腺酸形成磷脂酰乙醇胺，从而诱发铁死亡的相关级联反应[29]。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lysophosph-atidylcholineacyltransferase3，LPCAT3)具有酰基转移酶活性,是另一种参与PUFA脂质过氧化的关键酶。LPCAT3可将花生四烯酸-CoA转化为花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺，随后被铁依赖的脂氧合酶进一步转化为相应的氢过氧化物。LPCAT3表达增多可导致磷脂代谢紊乱并触发铁死亡，而下调LPCAT3可降低PUFA磷脂含量并抑制铁死亡［30］。由此可见，FUFA含量增加或促进脂质过氧化的关键酶上调均可诱发或加重铁死亡。GPX4通过对脂质过氧化物的分解发挥铁死亡调控作用，其含量减少或活性降低均能增加细胞对铁死亡的敏感性。FriedmannAngeli等[31]的研究发现，GPX4缺陷小鼠2周内死于大量的肾小管坏死和急性肾功能不全，而清除脂质过氧化产物可使它们存活时间延长35%。脂质过氧化物的异常累积会直接导致细胞铁死亡，进一步加剧脓毒症肾损伤，铁死亡是脂质过氧化反应诱导SA-AKI的一个重要机制。2.2线粒体功能障碍导致铁稳态失衡加重肾脏损伤肾脏是高代谢器官，同时富含线粒体，依赖线粒体的氧化磷酸化供能以维持其重要的生理功能。线粒体是合成血红素的重要场所，富含大量血红素铁；同时线粒体负责铁硫簇的合成，铁硫簇是线粒体电子传递链重要的电子载体，其合成缺陷会导致线粒体功能障碍并导致细胞铁稳态失衡。生理状态下，线粒体通过线粒体铁蛋白和线粒体转铁蛋白调节胞质内铁的储存及释放，当铁过载时线粒体可暂时充当铁沉积的“缓冲池”[32]。脓毒症造成线粒体功能紊乱，大量的过载铁通过Fenton反应产生大量的ROS，导致线粒体膜脂质、蛋白质及DNA的破坏，线粒体通透性增加，更多的游离铁进入胞质，进一步加剧铁蓄积和氧化损伤。线粒体是铁死亡的重要执行者，肾脏细胞对铁死亡高度敏感，过载的铁通过抑制GPX4和消耗GSH，导致线粒体膜脂质过氧化最终诱发铁死亡，释放更多的铁进一步加重肾脏损伤。肾小管上皮细胞，尤其是近端小管依赖线粒体合成的三磷酸腺苷维持重吸收功能。线粒体铁蓄积抑制其电子传递链的功能，导致三磷酸腺苷合成减少，肾脏细胞供能不足，进一步加重铁代谢紊乱。脓毒症导致血管内皮细胞激活，血管通透性增加、血小板聚集和微血栓的形成导致肾脏血流灌注不足，缺血再灌注损伤导致线粒体ROS爆发，诱发铁死亡，最终导致AKI。视神经萎缩蛋白1（opticatrophy1，OPA1）是一种定位于线粒体内膜的GTP酶，参与线粒体融合、嵴结构维持、呼吸复合体组装和能量代谢等过程。研究证实，在小鼠和人类细胞中，OPA1缺失可显著减少线粒体ROS和脂质ROS的生成，尤其是在胱氨酸缺乏或xCT系统被抑制的条件下，从而阻止铁死亡的发生；同时还可上调xCT-GSH-GPx4抗氧化轴，增强细胞清除脂质过氧化物的能力，进一步抵抗铁死亡[33]。在OPA1缺失细胞中，单不饱和脂肪酸磷脂增加，这类脂质对铁死亡具有天然抑制作用，可能与xCT通路协同增强抗铁死亡能力。线粒体在肾脏铁蓄积中扮演了“双刃剑”的角色，既是铁代谢的核心调控者，也是铁毒性损伤的主要靶器官。脓毒症所致线粒体功能障碍通过氧化应激及供能障碍等造成铁稳态失衡，诱发铁死亡加重肾脏细胞功能紊乱及损伤。2.3炎症反应和铁死亡形成正反馈加重组织损伤脓毒症时机体发生炎症因子风暴，促炎因子如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等大量释放。IL-6通过Janus激酶2/信号传导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路促进肝细胞合成铁调素，铁调素抑制膜铁转运蛋白，阻断巨噬细胞释放铁和肠道对铁的吸收，导致循环铁减少，重要器官如肾脏、肝脏等的铁蓄积，最终引发铁死亡[34]。TNF-α可通过下调GPX4的表达和消耗GSH削弱组织器官抗氧化能力，脂质活性氧堆积，诱发铁死亡[35]。肝素结合蛋白（heparinbindingprotein，HBP）是中性粒细胞颗粒释放的抗菌蛋白，具有促炎及调节免疫的作用[36]。脓毒症时，中性粒细胞被病原体相关分子模式或宿主损伤相关分子模式激活，脱颗粒释放大量HBP入血。HBP激活肾小管上皮细胞Toll样受体4/核转录因子-κB通路上调TFR-1的表达，促进细胞铁摄入；同时抑制铁转运蛋白，减少铁外排，导致细胞内铁蓄积，最终诱发铁死亡。发生铁死亡的细胞释放高迁移率族蛋白B1激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体，正反馈促进炎症因子IL-1β和IL-18的释放，进一步加重组织损伤[37]。炎症反应和铁死亡在脓毒症肾损伤中形成正反馈通路，相互促进、放大，导致肾脏组织的损伤。3铁死亡相关指标与SA-AKI早期识别SA-AKI是脓毒症患者不良预后和死亡的独立危险因素，早期的准确诊断及干预可有效降低多器官功能障碍综合征的发生，减轻肾小管损伤，避免不可逆的肾单位丢失。目前临床对SA-AKI的诊断指标主要包括传统的肾功能指标，如血肌酐、尿素氮及尿量；生物标志物如降钙素原及乳酸。因肾脏本身强大的代偿功能、脓毒症的干预手段及患者自身基础状态的差异导致这些传统的检测指标临床价值有限，无法早期、准确反映患者肾功能，造成诊治的延误。铁死亡发生在AKI诊断之前，对铁死亡相关生物标志物的检测可能在SA-AKI的诊断中具有较高的敏感性和特异性。3.1铁代谢指标检测铁死亡的核心特征是Fe2+的蓄积，脓毒症患者肾组织中可检测到Fe2+水平明显增高且与肾损伤程度呈正相关。亚铁离子荧光探针（如Mito-FerroGreen）标记铁离子，通过观察荧光的强度可间接反映亚铁离子含量，同时这种探针只能和体内的游离铁结合，因此特异性及敏感性均较高[38]。3.2活性ROS及脂质过氧化物检测铁死亡的过程伴随大量脂质过氧化物的产生，如丙二醛和4-羟基壬烯醛，使用免疫荧光法及酶联免疫吸附法可对上述脂质过氧化代谢产物进行定量分析，可作为肾损伤的早期标志物。但它们只是脂质过氧化物的代表，并非铁死亡的特异性标志物，以上方法只是为铁死亡的发生提供了参考[39]。3.3铁死亡相关标志物检测TFR-1和GPX4是铁死亡相关通路的标志蛋白，对这些蛋白表达水平的检测有助于评估机体抗氧化通路状态和肾损伤发生的风险。在脓毒症肾损伤中，铁死亡相关基因，如ACSL4、溶质载体家族7成员11蛋白（SoluteCarrierFamily7Member11，SLC7A11）和核因子E2相关因子2（nuclearfactor-erythroid2-erythroid2-relatedfactor2，Nrf2）的过表达，可能成为脓毒症肾损伤的敏感生物标志物[40]。铁死亡相关生物标志物在SA-AKI的早期诊断中具有一定价值，但其组织特异性及敏感性仍需要更多的实验加以验证。4铁死亡干预措施在SA-AKI治疗中的潜在价值对铁死亡的干预可能为SA-AKI的治疗提供新的方向。除了常见的铁螯合剂和抗氧化剂外，Nrf2作为调控抗氧化应激的关键转录因子，激活后通过减少GSH消耗及上调GPX4的表达，抑制ROS的产生，可减轻铁死亡和脓毒症引起的肾损伤[41]。近期的研究显示，PRD1-BF1-RIZ1同源域蛋白16（PRDM16）作为一种多功能的转录调控因子，可通过Nrf2/GPX4轴上调抗氧化基因GPX4的表达，从而抑制肾小管上皮细胞铁死亡的发生，最终减轻脓毒症所致的AKI[42]。DNA结合蛋白A是一种由Ybx3基因编码的线粒体蛋白，参与肾脏疾病中复杂炎症反应的调节。动物实验证实，在Ybx3基因敲除的小鼠（Ybx3-/-）肾脏中GPX4的表达显著增加，使