药物作用的分子药理学基础专业知识培训专家讲座

第三章—药品作用分子药理学基础第一节受体第二节药品—受体相互作用化学本质第1页引言

结构特异性药品发挥药效本质是药品和受体有效接触，进而引进构象改变，触发机体微环境产生与药效相关一系列生物化学反应第2页第一节受体一、受体概念二、药品作用于受体基本特征三、受体调整第3页受体概念起源20世纪初，Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌作用中发觉，这些药品经过作用于生物体内一些“接收物质”（以后又有些人称之为“作用点”）而起效，而且认为药品必须先与之结合才能产生作用第4页一、受体概念受体概念是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引发生物学效应生物大分子及其复合物，多数是蛋白质（糖蛋白）能与受体呈特异性结合生物活性分子称配体，如激素，生长因子，神经递质，药品，毒物等第5页环状受体 配体依赖性离子通道，由4-5个亚基组成，每个亚基由4-5个α－螺旋跨膜组成第6页

因为科学技术发展使得对受体分离和判定成为可能，这么能够直接认识受体，比如经过超速离心技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标识和放射自显影技术对受体进行提纯、判定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等第7页二、药品作用于受体基本特征

药品与受体结合引发一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象改变、细胞膜通透性改变、酶活性改变、能量代谢改变等特征第8页药品与受体相互作用有以下特征：（一）特异性与敏感性特异性指受体含有识别特定药品能力敏感性指微量药品作用于受体即可产生显著效应第9页（二）、可逆性与饱和性可逆性指大多数药品与受体结合是可逆，即药品及能够与受体结合也能够解离饱和性指细胞受体数量是一定，当药品到达一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药品剂量与效应关系基本原因。第10页（三）、受体决定药品作用选择性抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断肾上腺素受体，引发血管扩张，产生降压作用。第11页（四）、药品对受体调整

受体调整可分为两种方式，即数量调整（向下调整、向上调整）和敏感性调整（敏感性降低、敏感性升高）第12页长久应用受体激动药可使受体敏感性降低或受体数量下调，造成激动药效果下降；例：胰岛素长久应用受体拮抗药或反向激动药可使受体敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药品效应增加，例：耐药性

突然停药造成严重不良反应：b受体激动药不能突然停药：哮喘b受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象第13页受体分类与结构功效G蛋白偶联型受体离子通道型受体酪氨酸激酶偶联受体含有酶活性受体核受体第14页1.G蛋白偶联型受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）

结构：单一肽链形成7个跨膜-螺旋结构这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发合成特定生物分子即第二信使一些神经递质、激素、肽类和胺类受体多属于这一类第15页第16页

第17页

2.离子通道型受体（ion-channelreceptor）

结构：由多个亚基组成，每个亚基有4个跨膜区域，氨基端和羧基端均游离在胞外这类受体本身是离子通道，与配体结合后，经过其构象改变，使离子通道开或关，影响离子通透性，激发细胞内信号转导。一些神经递质受体属于这类

第18页第19页第20页3.酪氨酸激酶偶联受体（tyrosinekinase-linkedreceptor）

这类受体与配体结合后，受体结构发生改变，其胞质部分与酪氨酸激酶结合并使后者激活，从而产生信号转导。细胞因子、干扰素、生长因子等受体属于这类。第21页4.含有酶活性受体（enzyme-linkedreceptor）

这类受体本身是酶蛋白，当它与配体结合后，本身被激活并催化底物反应，从而产生信号转导。有受体含有GC活性，有含有磷酸酶活性，还有含有蛋白激酶活性第22页

第23页5.核受体（nuclearreceptor）

位于核内，本质是DNA结合蛋白，与配体结合被活化后，影响特定基因表示。第24页

（1）甾类激素受体：包含皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素受体（2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体（3）孤儿受体：是一类当前还没找到对应内源性配体受体第25页三、受体调整

（一）受体调整机制1.受体失活(receptorinactivation)经过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离2.受体隐蔽（receptorsequestration）暂时将受体移到细胞内部。第26页

3.受体向下调整（receptordown-regulation）经过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。4.受体向上调整（receptorup-regulation）受体合成增加第27页

（二）受体调整意义1.脱敏现象是指连续使用受体激动剂后较短时间内组织反应降低或消失。2.产生耐受性即一些药品在连续使用后，必须逐步增加药品剂量，才能维持药效。第28页

3.产生依赖性即在长久使用一些精神作用药品时，人体对药品产生心理上和生理上依赖。4.反跳现象在长久使用一些药品后，突然停药后使疾病加重现象。第29页第二节、药品—受体相互作用

化学本质一、药品分子与受体结合普通表示式二、药品与受体作用构效关系第30页一、药品分子与受体结合一

般表示式以下：D代表药品，R为受体，DR为药品受体复合物，E为效应，K为反应速率常数第31页药品和受体结合反应由它们之间亲和力(affinity)所决定。由上式可见，药品与受体相互作用首先是药品与受体结合，结合后产生复合物仍可解离第32页二、药品与受体作用构效关系

+药理作用

受体药品受体-药品复合物

基本结构立体结构电子云密度键合特征第33页基本机构

(一）药品基本结构——确定药效。

基本结构：保持不变，以确保改造后仍含有该类药品作用。

如：磺胺药品结构

非基本结构：可化学修饰，经改变可得到含有各种特点药品：

强效、长期有效、注射、口服

如：注射天然甾体激素同一药理作用药品化学结构相同部分结构通式中不可改变部分烃化、酯化、醚化口服、长期有效、强效合成激素第34页药效团

药效团——药品分子中决定药效基团

（1909年Ehrlich首次提出）

药效团与基本结构之间没有本质差异，只是基本结构包含原子或基团较多、较复杂比如：抗癌药

氮芥类氮芥基噻替派乙烯亚氨基白消安甲磺酸酯基

R

基本结构越复杂药品作用特异性越高第35页（二）立体结构对药效影响1.立体结构互补性受体（蛋白结构）含有一定空间结构，药品要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须相互适应，即立体结构互补性（锁-钥关系）

药品与受体结合时，在立体结构上与受体互补性越大，三维结构越契合，生物作用也越强第36页2.影响药品活性立体化学原因立体化学原因是影响药品生物活性一个非常主要原因。药品分子中官能团间距离（几何异构），手性中心（光学异构）及取代基空间排列改变（构象异构），均能影响药品与受体之间互补性，从而影响药效第37页

人体内各种生物膜上蛋白质以及生物靶点蛋白结构，对配体药品结合、吸收、分布、排泄、都有立体选择，所以药品立体结构会造成药效上差异

异构体在体内活性经常有很大差异，这种差异反应了药品与受体结合时较高立体要求

第38页光学异构立体原因对药效影响主要包含：(1)光学异构体对药效影响

生物体结构大多含有旋光性质，比如：DNA是右螺旋结构，天然单糖则多为右旋构型。所以对受体之间生物活性往往存在差异。这种差异普通有四种情况：

①

一个异构体有活性，另一个异构体则无效。

比如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-异构体有效3α-S-利血平，为无效异构体。第39页②两个异构体活性有显著差异（普遍现象）例：萘普生右旋体比左旋体强35倍扑尔敏右旋体比左旋体强100倍第40页例：

全麻药氯胺酮——部分病人出现精神症状：不安、失去自控能力。临床应用受限。后发觉其左旋体是上述副作用主要原因。改用右旋体，降低了副作用、麻醉作用还增强了3倍。

S（+）——含有麻醉作用R（-）——产生兴奋作用

*第41页

③活性类型不一样光学异构体

比如：麻黄碱

1R，2S（-）1S，2S（+）-伪麻黄碱血管收缩药（增高血压），支气管扩张药平喘