超广谱β内酰胺酶和其防治策略解建课件

为了与细菌斗争，人类已发明了大量抗生素，目前应用于临床的已有200种之多，现仍以平均每年10种以上的速度在增长。细菌耐药-ESBLs2005.91一方面是多种抗生素投入临床应用，另一方面则是耐药菌的不断产生。因耐药菌感染导致病人死亡的报道在逐年增多。1992年美国疾病控制中心（CDC）的资料表明，有13300例住院病人，是因为对所使用的抗生素耐药，细菌感染得不到控制而死亡。细菌耐药-ESBLs2005.92感染难以控制--增加病人住院时间与住院率增加死亡率增加真菌感染的机会经济损失--估计美国每年损失：$40亿美圆增加医疗费用耐药细菌感染的后果细菌耐药-ESBLs2005.93近年发现，细菌对某些抗生素的耐药性迅速上升，如对青霉素耐药率为95%，对氨苄青霉素为94%，对喹诺酮类和头孢三代可达40～60%。细菌对抗生素耐药，导致大量抗生素无法正常应用。细菌耐药-ESBLs2005.94当前院内感染面临的耐药菌G+

MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）

MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）

MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）G—

肠杆菌科：ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）

AmpC（高产头孢菌素酶）

非发酵菌属：铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌细菌耐药-ESBLs2005.95细菌耐药，尤其是释放ESBLs细菌的耐药问题已越来越受到人们的重视。ESBLs对抗生素广泛耐药，从而给临床治疗带来很大困难。细菌耐药-ESBLs2005.96ExtendedSpectrumBeta-Lactamasee，缩写为ESBLsESBLs的历史及其现状英国1982年首次报道德国1983年报道法国1985年0.75%、1987年8.4％、1988年11.0％ESBLs的基本概念细菌耐药-ESBLs2005.97迄今为止，已发现120多种ESBLs，根据编码基因同源性的不同分为：TEM型、SHV型和CTX-M型等。其中，国外以TEM型和SHV型为主，中国以CTX-M（头孢塞圬酶）为主，主要水解头孢塞圬、头孢曲松等抗生素。ESBLs的基本概念细菌耐药-ESBLs2005.98β-内酰胺酶分类及其特征结构分类功能分类名称来源代表酶(Ambler)(Bush)A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1∽2、SHV-1

2be

ESBLs质粒TEM-3∽29、SHV-2∽62br耐酶抑制剂广谱酶质粒TEM-30∽61、TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、CARB-3

2e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青酶烯酶染色体IMI-1、NMC-A

B3金属酶染色体L1

C1头孢菌素酶染色体AmpCD2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam由质粒介导，普通-内酰胺酶基因再次突变而来质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发可在肠道菌丛寄殖,为院内流行和下次感染的隐患ESBLs的基本概念细菌耐药-ESBLs主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生2005.910克雷伯菌属大肠杆菌其它产ESBLs细菌分布情况25%32.14%42.86%其它：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌2005.91132个医院1994-2001年

大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs情况101319260356300158数字为株数百分率%661641502632702292005.912院内感染革兰阴性菌分布汪复，朱德妹等，2003,3王辉，陈民钧等，2003,32005.913时间：1994年～2001年医院：4～14家菌株：554～1949株7年间最常见的革兰阴性菌（株数）铜绿假单孢杆菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属2005.914最常出现的前5位G-排名表细菌耐药-ESBLs2005.915不同标本中分离的主要革兰阴性菌

及百分比(%)标本种类菌株数克雷伯菌属铜绿假单胞菌大肠埃希菌肠杆菌属不动杆菌属呼吸道分泌物792722.420.7-11.219血液40416.310.826.8-6.7伤口分泌物84013.522.326.49.8-尿液286113.26.160.05.5-脑脊液23-39.08.7-39.02005.916ESBLs菌株的检出率（%）地区或医院年代大肠杆菌克雷伯杆菌肠杆菌属

广州 1998 40.7 43.1

浙江 1998 37.9 41.254.7

上海 2000 30.2 37.441.8

北京协和医院 1999 29.2 29.3

武汉同济医院 1999 26.3 25.0

上海抗生素所 2000 25.0 57.0细菌耐药-ESBLs2005.917易漏检对大部分β-内酰胺类抗生素耐药，但对碳青酶烯类、带酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素及部分氨基糖苷类和喹诺酮类药物敏感变异速度非常快ESBLs的基本概念细菌耐药-ESBLs能分解氨苄西林、哌拉西林等多种β-内酰胺类抗生素2005.918产ESBLs细菌的耐药机制目前尚不十分清楚，可能是：ESBLs通过破坏抗生素的结构来达到耐药目的细菌细胞壁的合成有赖于青霉素结合蛋白(PBP)。而抗生素正是通过破坏PBP来达到杀灭细菌的目的。细菌所产ESBLs能够通过破坏β-内酰胺环而使多种β-内酰胺类抗生素灭活，使之不能达到与PBP结合从而杀灭细菌的目的。细菌耐药-ESBLs2005.919细胞壁PBPPBPPBP细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在PBPPBP12345细菌细胞

细胞膜细胞浆2005.920

细胞壁细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜b-内酰胺类抗生素b-lactam=b-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁β-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBP结合，使PBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。2005.921PBPPBPPBP-lactamase-lactamase细胞浆细胞壁细胞膜-lactamaseb-lactamaseb-内酰胺酶细菌产生β内酰胺酶，水解破坏β-内酰胺抗生素，使之不能与PBP结合b-bb抗生素抗生素抗生素2005.922产ESBLs细菌的这种耐药性，可通过耐药基因或耐药质粒代代相传或互相传递，甚至传递给不同菌种。细菌耐药-ESBLs2005.923TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones多重耐药细菌的质粒结构AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD2005.924质粒传导ESBLs

E.coliorKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBD2005.925耐药菌的产生原因非常复杂，但现在普遍认为与抗生素的不合理应用，尤其是大量的不合理使用第三代头孢菌素有直接关系。产生ESBLs的危险因素2005.926产生ESBLs的危险因素头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株产生ESBLs的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶在ESBLs爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的6倍用头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科、肿瘤病房发生ESBLs爆发流行AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990/Anninteramed19932005.927大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC酶的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE等耐药菌发生率明显上升的一个重要原因，因此合理使用第三代头孢菌素已经迫在眉睫。选择的压力产生ESBLs的危险因素2005.928头孢菌素不当使用的频率Dr.KollefMH产生ESBLs的危险因素2005.929确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素种类及品种抗生素轮换使用（策略性换药或抗生素干预策略）联合用药预防耐药菌产生（ClinInfectDis1997;25:584)合理使用所有抗生素选择抗生素时要考虑的因素优化抗生素应用，降低和预防耐药ESBLs的预防2005.930防止产生ESBLs菌株出现隔离严重感染的病人对医院高危病区进行细菌流行分布监测

GoldHS.MonlleringRC.NEJM1996改变抗生素治疗策略—谨慎的应用三代头孢菌素。应用带酶抑制剂的ß-内酰胺类抗生素或其他类抗生素可减少ESBLs的流行选择抗生素时要考虑的因素ESBLs的预防2005.931研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素发展特异的-内酰胺酶抑制剂--他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸抗生素干预策略减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少VRE发生替代三代头孢菌素碳青酶烯类还是其他？Chenming-junetal,ChineseJournalofInternalMedicineVol.38No.81999ESBLs的预防2005.932碳青酶烯类面临严峻的挑战--碳青酶烯类广泛应用，细菌对碳青酶烯类的耐药性及耐药菌株正在逐年增长。碳青酶烯类是目前最优秀的抗生素，对几乎所有G-和部分G+均有良好的杀灭效果。ESBLs的预防2005.933碳青酶烯类--天然耐药菌株真菌非发酵菌嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌脑膜炎败血症黄杆菌洋葱伯克霍尔德菌嗜水气单胞菌ESBLs的预防2005.934碳青酶烯类—后天耐药菌株铜绿假单胞杆菌1996肺炎克雷伯1995鲍曼不动杆菌1991阴沟肠杆菌科1996粘质沙雷菌1990菌种耐药年度ESBLs的预防2005.935革兰阴性菌感染治疗的新进展

佛罗里达大学ReubenRamphalM.D2002.

铜绿假单孢杆菌的治疗成为一个非常困难的问题铜绿假单孢杆菌的死亡率很高铜绿假单孢杆菌是最重要的G-致病菌ESBLs的预防2005.936对泰能耐药的铜绿假单孢杆菌增加Numberofpatientswith

imipenem-resistantPaeruginosa限制头孢菌素的使用，直接导致亚胺培南的使用量增加了140%Rahal,etal.JAMA.1998;280:12332005.937我国铜绿假单胞菌的耐药变迁敏感率%王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月第8卷第5期：385-3902005.938抗生素应用与铜绿假单孢杆菌耐药的关系CarmelliAAC,43(6):1379-1382任何抗生素使用均会导致铜绿假单孢杆菌的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同采用CoxproportionalHazardratios对这一问题进行研究头孢他啶0.8哌拉西林5.2(Piperacillin-tazobactam)环丙沙星9.2亚胺培南442005.939三代头孢菌素过度使用三代头孢菌素无效肠球菌属耐药万古霉素VRE

过多应用抗生素干预策略（可选用广谱、高效、有一定抗耐药活性、低诱导的带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素等进行替代）Bernsteinetal,Chest1995克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)碳青酶烯类CNS副反应金属酶、天然耐药菌株增加二重感染菌群失调MRSA、MRSE侵袭性真菌感染肠黏膜屏障削弱2005.940经验性治疗约占病人医疗活动中的70%以上，经验治疗正确与否直接关系到是否诱导耐药菌产生及病人的预后。而实际上不恰当经验性用药所占比例非常大，这是导致耐药菌产生的重要原因。ESBLs的预防2005.941ICU的经验性抗生素治疗中，可能有22-73%为抗生素选择不当Dr.JordiRelloProfessorofCriticalCare,UniversityRovira&virgiliTarragona,Spain2005.942KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.耐药菌的产生与不恰当经验性治疗关系密切细菌耐药与不恰当经验性治疗的关系0510152025303540

%VAP不恰当治疗的比例肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌不动杆菌属其它金黄色葡萄球菌2005.943经验性治疗的原则：及时、足量、广谱/联合经验性治疗选用的抗生素：应尽量覆盖可能的病原体经验性治疗不当：容易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率ESBLs的预防2005.944重症感染、严重创伤、MODS等危及病人生命时选择碳青酶烯类+万古霉素(替考拉宁)或加抗真菌药物(争取覆盖全部致病菌)警惕多重耐药菌的感染(产ESBLs

的G-和MRSA甚至真菌)经验性治疗时抗生素的选用原则ESBLs的预防2005.945轻中度医院内感染带酶抑制剂的ß-内酰胺类抗生素（舒普深、特治星等）或马斯平（产AmpC酶肠杆菌属及部分产ESBLsG-敏感）+氨基糖苷类或喹诺酮类或万古霉素中重度医院内感染警惕耐药菌的感染（ESBLs）单独应用ß-内酰胺类抗生素、带酶抑制剂的ß-内酰胺类抗生素或+氨基糖苷、或喹诺酮类、或大环内脂类经验性治疗时抗生素的选用原则ESBLs的预防2005.946SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.确定致病菌，并了解其药敏性；但应充分认识到病原学诊断的局限性根据药敏报告及临床情况评估并修正经验性抗生素治疗方案根据病人的自身因素以及临床反应个体化确定治疗的疗程ESBLs的一般治疗原则ESBLs的治疗2005.947进行最广谱抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，预防器官功能障碍，缩短住院时间）第一阶段第二阶段注重“降级”换用相对窄谱抗菌方案，以减少耐药性发生，并优化成本效益比抗生素应用程序ESBLs的治疗2005.948如何从药敏试验来判断细菌是否产ESBLs

临床药敏报告实例：阿莫西林耐药阿莫西林+棒酸中介哌拉西林耐药哌拉西林+他唑巴坦敏感头孢噻肟

耐药头孢曲松

耐药头孢他啶敏感氨曲南

敏感环丙沙星耐药ESBLs的治疗大多数的

-内酰胺类抗生素(青霉素、头孢菌素)、喹诺酮类抗生素耐药头孢三代中出现两个或以上耐药体外药敏试验中加酶抑制剂后比抗生素敏感性增加(由原来的耐药转为中介或敏感)头孢三代的MIC>=2以上情况中的任何一种出现，即要考虑有产ESBLs细菌感染的可能2005.949第三代头孢菌素

（凯复定、头孢他啶）ESBLs的治疗氨基糖苷类

阿米卡星等（部分有效）喹诺酮类

环丙杀星等（部分有效）第四代头孢菌素

（头孢吡肟、头孢匹罗）碳青酶烯类

亚胺培南、美罗培南等是最可靠、最有效的药物2005.950

-内酰胺酶抑制剂的联合制剂头孢哌酮——舒巴坦（舒普深）哌拉西林——他唑巴坦（特治星)氨苄西林——舒巴坦（优立新）替卡西林——克拉维酸阿莫西林——克拉维酸ESBLs的治疗2005.951碳青酶烯类抗生素几种主要抗生素的特点广谱、高效、对重要脏器损害较小及稳定性好超广谱抗菌活性，对G+、G-和厌氧菌有强大抗菌活性细菌耐药率低，对包括ESBLs、AmpC等各种

-内酰胺酶稳定，治疗重症细菌感染、混合感染以及耐药菌感染效果好嗜麦芽窄食假单胞菌、粪肠球菌、MRSA耐药ESBLs的治疗2005.952美罗培南

亚胺培南=帕尼培南抗铜绿假单胞菌活性美罗培南帕尼培南亚胺培南抗肠科杆菌活性抗葡萄球菌，肠球菌活性帕尼培南亚胺培南美罗培南三种碳青酶烯抗生素体外抗菌活性总结ESBLs的治疗2005.953他唑巴坦对各种β-内酰胺酶甚至克拉维酸和舒巴坦不敏感的酶也很有效作用比舒巴坦强10倍，稳定性强于克拉维酸整体效果明显优于克拉维酸和舒巴坦具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，是国际上目前公认的最好的β-内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂复合剂几种主要抗生素的特点ESBLs的治疗2005.954临床上使用的主要是与哌拉西林的复合制剂（特治星、邦达、康得利），对多数G-和G+有效，尤其适用于产酶肠杆菌科细菌、铜绿假单孢杆菌、多种耐药菌及厌氧菌感染的治疗。ESBLs的治疗2005.955克拉维酸对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌的质粒介导的酶有强大抑制作用对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑菌效果但对铜绿假单孢杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑制性则差些-内酰胺酶抑制剂ESBLs的治疗2005.956通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，使氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌谱广增，抗菌作用显著加强。目前临床上使用的有两类复合制剂。与阿莫西林的复合制剂和与替卡西林的复合制剂，主要应用于产β-内酰胺酶金葡菌和表葡菌以及肠球菌属所致的感染。ESBLs的治疗2005.957舒巴坦：舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂。该药本身对淋球菌和脑膜炎球菌就有较强抗菌活性，但对其他细菌作用差，舒巴坦对大多数β-内酰胺酶具有很强的不可逆的抑制作用。-内酰胺酶抑制剂ESBLs的治疗2005.958目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种与头孢哌酮复合剂（Sulperazon舒普深）可削弱细菌的耐药性，使原产生耐药的部分细菌（53.1%）又重新对头孢哌酮敏感。对G-抗菌活性强（包括产ESBLs致病菌）；对产AmpC酶致病菌耐药与氨苄西林复合制剂（Unasyn优立新），主要应用于产β-内酰胺酶的致病菌感染与氨苄西林的联合制剂（Sultamicillin舒他西林）抗菌作用和临床疗效与优立新相仿ESBLs的治疗2005.959三种酶抑制剂的抑酶作用比较王睿,等.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.中华临床医药2001;2(1):8-10抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++ESBLs的治疗2005.960药物大肠杆菌

克雷伯菌枸橼酸杆菌

产酶非产酶产酶非产酶产酶非产酶哌拉西林

96.556.597.732.396.050.3头孢V

94.021.497.422.5100.054.7

头孢呋新

92.614.795.416.8100.039.1氨曲南

32.14.067.312.8

61.522.6头孢美唑

14.26.917.39.254.254.5ESBLs与非ESBLs耐药率比较2005.961药物大肠杆菌

克雷伯菌产酶非产酶产酶非产酶优力新

66.024.180.6

22.2力百汀

26.112.730.712.9特美汀

23.86.723.15.7舒普深12.01.031.00特治星02.829.21.4ESBLS与非ESBLS对酶抑制复方剂的耐药率2005.962喹诺酮类

从1962年合成第一个喹诺酮类药物以来，迄今已发展到第四代。第四代喹诺酮类药物主要通过抑制细菌的DNA及蛋白质合成而发挥抗菌效果。对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性，对产ESBLs和AmPC酶的耐药菌也有一定疗效。ESBLs的治疗几种主要抗生素的特点2005.963产ESBLs菌株对8种抗生素的敏感性2004年，中国10家医院S％2005.964徐英春王澎等总结中国12家教学医院采用三维试验法测酶纸片扩散法药敏结果2005.9651999-2001年各种抗生素对铜绿假单孢杆菌的敏感率60株2005.966肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率大肠杆菌对抗生素的耐药率抗生素耐药率%A研究B研究C研究D研究头孢哌酮/舒巴坦517.22.77.9亚胺培南10.80.50.2哌拉西林/他唑巴坦211.4ND7.5头孢吡圬818.32.811.4头孢他啶511.17.48.0头孢曲松2239.28.231.9哌拉西林64NDND70.7阿米卡星1412.5ND9.1环丙沙星5573.954.363.92005.967肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率克雷伯菌属对抗生素的耐药率抗生素耐药率%A研究B研究C研究D研究头孢哌酮/舒巴坦1213.71.22.1亚胺培南100.80.5哌拉西林/他唑巴坦1611.7ND17.7头孢吡圬910.22.19