CD70 CAR-T细胞疗法在血液肿瘤和实体瘤中的研究进展总结2026

CD70CAR-T细胞疗法在血液肿瘤和实体瘤中的研究进展总结2026截至2026年，共有7款相对成熟CAR-T细胞治疗产品上市，其中5款靶向CD19，用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤等；2款靶向B细胞成熟抗原（B‑cellmaturationantigen，BCMA）用于治疗多发性骨髓瘤。这些产品包括Axi-cel（Yescarta）、Tisa-cel（Kymriah）、Ide-cel（Abecma）和Cilta-cel（Carvykti）等，已在临床中展现出显著的疗效[1]。目前，大量研究显示CD70是血液肿瘤和实体瘤的有效治疗靶点，CD70CAR-T细胞疗法在临床前研究中展现出强效抗肿瘤活性，多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验正评估其安全性与有效性[2]（表1）。CD70CAR-T具有独特的优势，如覆盖的瘤种更广；安全性高，不损伤造血干细胞；能作为一线靶点耐药后的序贯治疗选择。但仍处于早期开发阶段，疗效数据尚待成熟，深度缓解率有待提高；且在不同患者间的表达强度有差异；有自相残杀的风险[3]。本文主要就CD70CAR-T疗法在血液肿瘤和实体瘤中的研究进展进行综述。01、CD70的生物学特性及其在肿瘤中的表达1.1CD70的分子结构与生理功能CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员，由193个氨基酸组成，包括短的胞内N末端结构域、跨膜区域以及细胞外C末端结构域，以同源三聚体的形式存在，作为与受体CD27相互作用的结构基础[4]。CD70与CD27相互作用在免疫系统中发挥着关键作用。在正常免疫反应中，CD70的短暂表达为免疫细胞提供必要的共刺激信号，启动免疫应答。然而，在肿瘤微环境中，CD70的持续表达可能会使T细胞耗竭、调节性T细胞（Treg）扩增和髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）激活，从而形成免疫抑制性微环境[5]。1.2CD70在血液肿瘤和实体瘤中的表达基于统一免疫组化（immunohistochemistry，IHC）研究显示，CD70在不同肿瘤中呈现明显异质性表达（表2）。在血液系统肿瘤中，套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤分别约有>50%和54%的病例表达CD70，多为中至高表达；间变性大细胞淋巴瘤表达中等，而NK/T细胞淋巴瘤几乎不表达。实体瘤中，肾细胞癌表达最为显著（79.5%），肺癌和乳腺癌为中等表达，胰腺癌原发灶表达较低但转移灶显著升高[6]。对于未纳入统一IHC体系的肿瘤，研究显示：62例急性髓系白血病中白血病干细胞通过流式细胞术检测，CD70阳性率为30.25%（12.71%～50.50%），显著高于12例健康供者造血干细胞的基线缺失水平（P≤0.001）[7]，且复发患者白血病干细胞中的表达较初诊显著升高（P=0.023）[8]。在多发性骨髓瘤中，342例初诊样本的IHC显示38.3%可检出CD70，但仅8.8%达到≥10%浆细胞阳性[9]。02、CD70CAR-T细胞疗法的作用机制2.1CD70CAR-T细胞的肿瘤识别与杀伤机制CD70CAR-T细胞通过单链可变区片段（single-chainfragmentvariable，scFv）识别肿瘤细胞表面的CD70抗原[10]，这种识别模式不依赖于主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC），因此不受肿瘤细胞下调MHC分子的免疫逃逸机制的影响[2]。除了scFv，使用CD27的胞外结构域作为抗原结合域的CD70CAR-T细胞也能有效识别并结合CD70+肿瘤细胞[10]。CD70CAR-T识别肿瘤细胞后，胞内信号域激活，释放穿孔素和颗粒酶B直接诱导靶细胞凋亡；同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，增强自身杀伤并募集NK细胞、巨噬细胞协同抗肿瘤[11]。2.2耐药机制及其应对策略肿瘤细胞可通过增强子结合蛋白Zeste同源物2（EZH2）催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）修饰，使CD70启动子发生表观遗传沉默，导致CD70表达降至极低水平，形成"伪异质性"，逃避免疫识别[12]。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）和代谢产物（如腺苷、乳酸）会削弱CAR-T细胞的功能，CAR-T细胞在持续抗原刺激下可能发生耗竭[4]。应对策略包括：1）采用HLA非依赖性T细胞受体（HLA-independentTcellreceptor，HIT），通过耦联内源性CD3复合物实现超高灵敏度抗原识别，并联合CD80与4-1BBL共刺激配体，以实现对CD70极低水平实体瘤细胞的持久清除；2）使用EZH2抑制剂（如tazemetostat）或低甲基化剂（如azacytidine）解除CD70启动子沉默，恢复抗原表达[12]；3）构建串联CAR，如anti-CD70串联anti-B7-H3scFv，降低单一抗原下调导致的逃逸风险[13]；4）联合使用免疫检查点抑制剂[如程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制剂]阻断耗竭信号[3]，或在CAR-T细胞制备过程中联合补充IL-7与IL-15，促进CAR-T细胞存活和扩增，并改善局部微环境[14]。03、CD70CAR-T疗法在血液肿瘤和实体瘤中的临床研究进展3.1血液肿瘤中的临床研究进展3.1.1急性髓系白血病CD70在急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）中的表达特征使其成为CAR-T细胞治疗的理想靶点。Sauer等[10]研究表明多种不同铰链区与共刺激结构域的CD70CAR-T构建物在体外实验和异种移植模型中表现出显著抗白血病活性，且不会对正常造血干细胞产生毒性。Wu等[3]研究团队进一步开发了第二代CD70CAR-T细胞，在MOLM-13异种移植小鼠模型中也展现出强效的细胞毒性及激活能力；另一方面，低甲基化剂可通过抑制DNA甲基转移酶和降低CD70启动子甲基化来上调白血病干细胞中CD70的表达[15]，较高的肿瘤抗原密度可能会增加CD70CAR-T细胞的功能活性，这一机制为联合用药提升CAR-T疗效提供了新思路。根据临床前研究和类似靶点的CAR-T细胞治疗经验，CD70CAR-T细胞有望在AML治疗中展现一定的疗效。3.1.2非霍奇金淋巴瘤有研究表明，CD70CAR-T细胞在低剂量治疗时的长期抑瘤效果优于CD19CAR-T，且其对双阳性靶细胞的杀伤效力更强，为非霍奇金淋巴瘤治疗提供了新的选择[16]。对于T细胞淋巴瘤而言，由于治疗性、正常和恶性T细胞之间共享CD70，治疗过程中存在CAR-T自相残杀（fratricide）、产品被肿瘤细胞污染以及T细胞恶性增殖的风险，因此临床开发以CAR-NK为主[17]。一项单臂、开放标签、多中心Ⅰ期剂量递增试验（CTX130，NCT04502446）中纳入39例复发难治性T细胞淋巴瘤患者，每天静脉注射氟达拉滨（30mg/m²）和环磷酰胺（500mg/m²），连续3天，随后静脉输注CTX130，剂量从3×107个CAR+T细胞（第一剂量组）递增至9×108个CAR+T细胞（第四剂量组）；结果显示总体客观缓释率（objectiveresponserate，ORR）为46.2%，第三剂量组及以上剂量组ORR达51.6%、完全缓释率（completeresponserate，CRR）19.4%，其中外周T细胞淋巴瘤亚组ORR为52.6%、CRR为21.1%，皮肤T细胞淋巴瘤亚组ORR为50.0%、CRR为16.7%。安全性方面，未发生移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GvHD）及肿瘤溶解综合征，细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）以1～2级为主（总体67%），仅第四剂量组出现1例4级CRS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）均为1～2级，血液学毒性可控，证实了异体"现货型"CD70CAR-T在T细胞淋巴瘤中的可行性与初步疗效[18]。此外，2019年报道的1例个案显示，针对复发难治性原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，采用CD19/CD70双靶点CAR-T联合治疗后达到完全缓解，无病生存超过17个月且未出现CRS或ICANS，为CD70作为双靶策略的互补抗原提供了初步人体证据[19]。3.1.3多发性骨髓瘤CD70CAR-T在多发性骨髓瘤中的临床开发目前仍处于临床前向临床转化过渡阶段，其临床应用主要受限于两大障碍：1）CD70在激活T细胞表面上调表达引发的自相残杀效应，导致CAR-T制备困难及体内持久性不足[10]；2）多发性骨髓瘤细胞表面CD70表达水平较低且高度异质性，增加了单靶点治疗逃逸风险[20]。尽管如此，2024年以来UCSF等团队取得重要临床前突破：通过截短CD27胞外域构建新型CAR结构，使体内CAR-T扩增提升80倍；同时发现CD70在t（4;14）、del（17p）等高危遗传学亚型及BCMA靶向治疗后复发患者中特异性上调，并验证了CD70/BCMA双靶向双顺反子CAR-T可克服抗原逃逸[21]。现有注册试验（NCT04662294）尚处早期Ⅰ期，结果有待观察。3.2实体瘤中的临床研究进展3.2.1肾细胞癌CD70CAR-T细胞在治疗肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）的临床前研究中展现出显著的抗肿瘤活性。Xiong等[22]研究表明基于纳米抗体的CD70CAR-T（尤其是11C9）在体外和体内均能有效杀伤RCC肿瘤细胞，并表现出高效的细胞因子分泌、显著的扩增及持久的免疫记忆能力，展现出良好的临床转化前景。ALLO-316作为首个在RCC中报告临床数据的异体CD70CAR-T，在经多线治疗（包括免疫检查点阻断和血管内皮生长因子靶向治疗）失败的晚期ccRCC患者中实现了95%的疾病控制率和30%的客观缓解率，且未出现GvHD或ICANS[23]。3.2.2神经胶质瘤CD70在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中可促进肿瘤转化和巨噬细胞浸润，因此成为潜在的治疗靶点[24]。Jin等[25]研究显示，CD70CAR-T细胞在体外能准确靶向CD70+的GBM细胞，并在异种移植和同种异体模型中诱导肿瘤消退。此外，一项名为IMPACT的Ⅰ期临床试验（NCT05353530）正在招募CD70阳性的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶未甲基化GBM患者，以评估IL-8受体修饰的CD70CAR-T细胞疗法的安全性和有效性[26]。3.2.3头颈部鳞状细胞癌CD70是CAR-T细胞疗法在头颈部鳞状细胞癌（headandnecksquamouscellcarcinoma，HNSCC）中的重要靶点之一。Park等[27]通过癌症基因组图谱数据库筛选出9个潜在靶点，经验证后聚焦于CD70，并证实CD70CAR-T细胞在体外可有效杀伤CD70+HNSCC细胞，为部分CD70高表达患者群体（10%～20%）提供了新的治疗方向。然而，该疗法对CD70-肿瘤细胞无效，因此其适用范围具有一定局限性[28]。3.2.4非小细胞肺癌CD70是非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）潜在的新型免疫治疗靶点，在针对表皮生长因子受体突变型NSCLC的体外研究中，CD70CAR-T细胞对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）耐药的肿瘤细胞表现出剂量依赖性的杀伤效果[29]。Yang等[30]进一步证实，该疗法可有效清除经TKI治疗后仍存活的耐药癌细胞，为克服TKI耐药提供了新思路。3.3安全性评估与毒性管理目前，关于CD70CAR-T治疗相关毒性发生率的临床数据相对较少，但治疗过程中可能出现的细胞因子释放综合征、神经毒性、血液学毒性以及靶向非肿瘤毒性等不良反应仍需引起重视。在已有的临床研究中，一项TRAVERSE的Ⅰa/Ⅰb期临床试验（NCT04696731）纳入了39例既往接受过PD-1抑制剂和血管内皮生长因子靶向治疗后疾病进展的晚期ccRCC患者，所有患者均接受了ALLO-316治疗，结果显示仅2%的患者发生严重CRS，且未出现3级及以上ICANS[23]。然而在一些同种异体CD70CAR-T研究（如CTX130）中，3级以上的中性粒细胞减少和血小板减少发生率较高[18]。上述临床研究表明，CD70CAR-T治疗引起的毒性反应发生率可能相对较低且严重程度较轻，但仍需