普通外科重症感染免疫治疗进展总结2026

普通外科重症感染免疫治疗进展总结2026由消化道穿孔、绞窄性肠梗阻或坏死性胰腺炎等原发病引起的外科重症感染，病死率至今仍>20%［1］。对于该类病人而言，其病理生理的挑战不仅源于病原体及其相关产物等病原相关模式分子（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs），还源于长时间手术暴露与麻醉、组织清创、缺血-再灌注等所释放的损伤相关模式分子（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）。在“PAMPs+DAMPs”两种机制的作用下，促炎分子呈瀑布式释放，失控的炎症级联反应直接破坏全身体循环与局部微血管屏障，引发组织水肿与广泛微血栓形成［2］。该过程不仅是早期难治性休克的根本原因，也是普通外科手术后病人吻合口血运不良、发生吻合口瘘的病理生理学基础。

危重病人在度过早期炎症风暴期后，多陷入深度获得性免疫抑制状态，即“免疫麻痹”［3-4］。这种状态使病人极易继发二次感染或难以有效清除残余感染源，成为后期死亡的重要影响因素。因此，重症感染的治疗理念正从单纯抑制细胞因子风暴转为逆转免疫抑制［5］。面对病原体异质性与基因背景高度复杂的危重症群体，单一干预策略的效果有限，免疫调节治疗亟须走向精准化与规范化。笔者从基于免疫状态的精准干预策略、免疫治疗时代的感染源控制决策，以及当前面临的挑战与未来展望等几个方面综述重症感染病人的免疫治疗进展，以期精准评估免疫状态，实施个体化干预，改善重症感染病人预后。1、基于免疫状态的精准干预策略1.1

针对“过度炎症”的靶向抑制

重症感染的病理生理学核心在于宿主对感染的反应失调，其早期阶段以过度炎症反应为特征，主要由PAMPs和DAMPs引起［6］。这些分子被巨噬细胞等固有免疫细胞表面的模式识别受体识别，激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶等下游信号通路，导致肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6等促炎细胞因子短时间内爆发性释放［7］。这些早期炎症介质不仅通过正反馈循环放大自身效应，还诱导晚期炎症介质及趋化因子产生，进一步招募白细胞聚集，最终演变为失控的细胞因子风暴。

细胞因子风暴可对机体造成系统性破坏，高浓度细胞因子直接损伤血管内皮，破坏屏障功能，并上调血管细胞黏附分子-1等黏附分子表达，导致微血管通透性增加、毛细血管渗漏及组织水肿［8］。同时，细胞因子风暴过度激活凝血系统，诱发全身微血栓形成甚至弥散性血管内凝血［9］。血管舒缩功能障碍、微血栓阻塞及组织缺血缺氧，共同构成了感染病人发生难治性、分布性休克和多器官功能障碍的核心机制。1.1.1

血液净化技术

血液净化起源于肾脏替代治疗，旨在通过清除或灭活炎症介质以恢复免疫平衡。有研究结果表明，降低炎症介质的浓度以抑制炎症级联反应，可减轻脓毒症所致的器官损伤［10］。血液净化的核心优势在于其多靶点干预能力，通过体外循环装置清除循环中过量的TNF-α、IL-6等DAMPs以及内毒素等PAMPs，直接作用于“细胞因子峰值浓度假说”的核心环节，即迅速降低炎症介质的毒性峰值［10］，从而减轻对微血管和靶器官的急性损伤，阻断失控炎症向免疫抑制的恶性转化。

近年来，高生物相容性材料的临床应用，促进了血液净化模式的进一步发展［11］。除高通量血液滤过和血浆置换外，特异性血液灌流吸附技术是目前重点发展方向，包括针对内毒素的多黏菌素B吸附柱及广谱细胞因子吸附装置。目前已有个案报告显示，细胞因子血液吸附装置（CytoSorb®）具有良好的细胞因子清除能力及血流动力学改善作用［12］。该装置既可作为体外循环中的独立疗法，也可与连续性肾脏替代治疗及体外膜肺氧合联合应用［13］，但其疗效尚需高质量临床研究结果进一步验证。1.1.2

IL受体拮抗剂

阿那白滞素（Anakinra）是IL-1受体的重组人拮抗剂。其可与IL-1受体结合，减轻IL-1α和IL-1β介导的细胞信号传导引起的促炎反应。一项Ⅲ期临床试验数据的再次分析结果显示，特定重症感染病人对IL-1阻断治疗有良好反应，病死率从64.7%降至34.6%［14］。以阿那白滞素为代表的重组IL-1受体拮抗剂虽已应用于临床，但存在半衰期短、需频繁给药及脱靶效应等局限性，借助聚乙二醇化、长效缓释等递送技术，该类拮抗剂在炎症局部的精准释放效率与安全性得以显著提升［15］。

针对IL-6通路，一项针对儿童发热性中性粒细胞减少合并严重脓毒症或脓毒性休克的回顾性病例系列研究结果表明，IL-6受体拮抗剂托珠单抗（Tocilizumab）具有良好的临床疗效和可控的安全性［16］。但是用药时机尚无确切结论，Tavaci等［17］深入研究了托珠单抗在重症感染治疗中的最佳给药时机，研究结果显示，过早（脓毒症造模1h后）或过晚（脓毒症造模16h后）开始干预均未获得最佳生存获益。因此，“越早越好”原则指导危重病人的免疫抑制治疗可能并不完全适用，需结合免疫动态轨迹选择干预时机。1.2

针对“免疫麻痹”的免疫刺激

免疫麻痹的发生机制包括3个方面：（1）免疫细胞的灾难性凋亡与耗竭，即机体通过内源性和外源性凋亡途径导致CD4+/CD8+T细胞、B细胞及树突状细胞在淋巴器官和外周血中急剧减少，摧毁抗原提呈与特异性杀伤能力［18］。（2）存活细胞的功能重塑与表型耗竭，表现为T细胞表面免疫检查点分子异常上调所致的增殖停滞与效应因子分泌丧失［19］，及单核细胞或巨噬细胞因表观遗传与代谢重编程陷入“内毒素耐受”状态，对再次病原刺激反应迟钝并转向分泌IL-10等抑炎因子［20］。（3）抑制性细胞网络的异常扩增，即髓源性抑制细胞大量涌现且调节性T细胞比例升高，通过消耗局部精氨酸、分泌抑制因子等方式进一步限制效应T细胞的功能恢复空间［18］。

重症感染病人免疫动力学轨迹存在高度异质性，精准识别免疫麻痹是实现有效干预的前提。有研究结果发现，传统的“单核细胞人类白细胞抗原-DR（humanleukocyteantigen-DR，HLA-DR）阳性率<30%”难以准确识别免疫麻痹。相比之下，单核细胞表面HLA-DR绝对分子数<5000与TNF-α产生能力下降、多器官功能障碍发生率升高及28d病死率增加密切相关，是诊断免疫麻痹的更优指标，同时也是指导免疫刺激疗法的重要辅助诊断指标［21］。此外，绝对淋巴细胞计数（absolutelymphocytecount，ALC）是临床公认的识别脓毒症免疫抑制病人的可靠标记物之一，持续性淋巴细胞减少与不良预后密切相关［22］，IL-7等促淋巴细胞增殖疗法正是作用于这一机制［23］。免疫检查点分子的可溶性与表面表达监测，如T细胞表面程序性死亡受体（programmeddeath，PD）-1表达率或血浆可溶性程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）浓度，正成为评估T细胞耗竭程度及预测免疫检查点抑制剂疗效的前沿手段［24］。1.2.1

免疫检查点抑制剂

在严重感染、创伤等的持续抗原刺激下，T细胞表面异常高表达PD-1，单核细胞或巨噬细胞及血管内皮细胞则高表达其配体PD-L1［25］。这种高表达不仅介导T细胞的严重耗竭与凋亡，直接削弱机体清除病原体的能力，还是较高病死率的独立影响因素［26］。已有动物实验结果证明，抗PD-L1抗体治疗可显著提高脓毒症小鼠的生存率，抑制T细胞凋亡，恢复淋巴细胞数量［27］。Ⅰ期临床试验结果初步证实，抗PD-L1抗体（BMS-936559）在重症感染相关免疫抑制病人中具有良好的安全性和耐受性，高剂量组（300mg、900mg）可维持PD-L1受体占有率≥28d，并伴随单核细胞HLA-DR表达恢复，提示免疫功能可能得到改善［28］。一项来自日本的多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果进一步验证，单次960mg纳武利尤单抗（Nivolumab）在免疫抑制性危重病人中同样具有良好的耐受性，且病情较重者药物清除率更高，为后续临床试验的剂量设计提供了重要参考［29］。上述研究中均采用ALC≤1100×106/L作为免疫抑制病人的筛选标准，提示该指标可作为筛选免疫治疗病人的可靠依据［28-29］。1.2.2

免疫刺激因子

在重症感染的中后期，由于淋巴细胞耗竭与髓系细胞失活，直接补充重组细胞因子是逆转免疫抑制、重塑机体“免疫韧性”的重要策略。目前较有临床前景的方案主要包括以IL-7为代表的淋巴细胞增殖促进剂［30］和以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor‌，GM-CSF）［31］、干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）为代表的髓系细胞激活剂。

一项多中心随机对照Ⅱb期临床试验结果表明，IL-7（CYT107）能够通过促进淋巴细胞增殖，在一定程度上逆转脓毒症相关的淋巴细胞减少。尽管初步研究结果显示其具备免疫调节潜力，但受限于样本量较小及潜在的耐受性问题，其在大规模重症群体中的临床确切获益与安全性仍需进一步验证［30］。在免疫学效应方面，CYT107组ALC较安慰剂组升高2~3倍，该效应持续至第90天；T细胞亚群也显著恢复，CD4⁺和CD8⁺T细胞计数均明显增加，其中CD8⁺T细胞的效应可持续至第90天。一项多中心随机对照Ⅱ期临床试验（GRID）结果证实，GM-CSF可显著提高重症感染病人的单核细胞HLA-DR表达水平。尽管该方案在生物标记物层面显示出较好的纠正作用，但现有的研究证据并未观察到其对重症监护病房（ICU）获得性感染发生率及28天病死率有明确的改善作用［32］。该研究验证了以单核细胞HLA-DR为生物标记物指导精准免疫治疗的可行性。一项多中心、前瞻性、开放标签的病例系列研究结果显示，IFN-γ可显著提高单核细胞HLA-DR表达，恢复单核细胞功能，且不诱发细胞因子风暴［33］。IFN-γ治疗在晚期（发病>7d）免疫抑制病人中临床获益更显著，而早期（发病<4d）应用可能无临床获益甚至有害。晚期治疗组中，IL-6水平从464μg/L降至108μg/L，IL-10水平从29ng/L降至9ng/L。1.2.3

代谢重编程

在重症感染诱导的获得性免疫抑制期，免疫细胞不仅表现为表面受体与细胞因子谱的异常，其底层代谢网络也发生灾难性重构。正常情况下，免疫细胞激活时具备“代谢灵活性”，即可从静息状态的氧化磷酸化迅速切换为有氧糖酵解（Warburg效应）以满足效应功能所需的能量与生物合成需求。然而在感染的中后期，这一代谢重塑能力被彻底破坏，T细胞与单核细胞或巨噬细胞陷入糖酵解受损、线粒体功能障碍（如质量控制失衡、活性氧过度产生）及ATP合成不足的“能量危机”，直接导致细胞功能衰竭［34］。针对这一机制，靶向代谢途径的代谢重编程治疗正成为逆转免疫麻痹的全新策略。

在糖代谢调控方面，腺苷酸活化蛋白激酶激活可抑制低氧诱导因子-1α介导的糖酵解，减轻炎症反应；雷帕霉素靶蛋白通路则通过促进糖酵解调控免疫细胞代谢［35］。此外，维持线粒体功能、改善氧化磷酸化水平是恢复细胞代谢稳态的关键。在氨基酸代谢层面，有研究结果表明，天冬氨酸缺乏是免疫抑制的重要代谢特征，与吞噬功能下降及细胞因子反应受损密切相关。补充L-鸟氨酸-L-天冬氨酸等天冬氨酸可改善免疫细胞功能，增强细菌清除能力，减轻器官损伤，并提高生存率［36］。脓毒症中过度激活的吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase，IDO）导致色氨酸耗竭并累积犬尿氨酸，后者通过芳香烃受体直接抑制T细胞增殖并扩增调节性T细胞［37］。在代谢调控层面，针对IDO通路抑制剂（如Epacadostat）在肿瘤免疫领域的成果［38］，虽然部分研究探讨了其在重症感染中改善T细胞功能的潜力，但目前相关结论多源于实验室模型，向临床转化的确定性仍待考证。

从普通外科视角看，代谢重编程理念为传统营养支持赋予免疫治疗的新内涵：在肠内或肠外营养中补充谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸等营养素，不仅有助于纠正负氮平衡，还可为耗竭的淋巴细胞与巨噬细胞提供重要的代谢支持［39］，但在脓毒症精准代谢干预层面，仍缺乏直接的大规模临床证据支持其对预后的显著改善作用。2免疫治疗时代感染源控制策略尽管精准免疫调节已取得一定进展，但感染源控制仍是外科感染治疗的重要基础。对于外科感染，感染源的物理清除与免疫恢复之间存在紧密的病理生理学关联。从免疫动力学视角分析，未被有效控制的腹腔脓肿及坏死组织等原发感染灶，可视为持续向机体释放PAMPs、DAMPs的来源。此类不间断的抗原暴露在早期可加剧细胞因子风暴，干扰抗炎药物的治疗效果；在中后期，则成为促使T细胞上调免疫检查点并导致不可逆耗竭的关键驱动因素。

在外科重症感染的治疗中，彻底控制感染源虽是阻断PAMPs持续释放的重要前提，但外科干预本身也是一把“双刃剑”——手术创伤及缺血再灌注损伤释放的大量DAMPs构成“第二重打击”，迫使临床医师必须在感染源控制与创伤耐受力之间寻求平衡。一项回顾性队列研究比较经皮穿刺引流与开放手术引流在治疗腹腔感染中的疗效和安全性，研究结果显示，在死亡病人中，开放手术组免疫抑制比例显著高于经皮引流组（57.4%vs.8.3%，P<0.0001），多因素分析结果证实免疫抑制状态是死亡的独立危险因素（OR=1.779）［40］。

此外，外科重症感染病人免疫治疗的实施面临更为复杂的病理生理状态。对于感染源未充分控制者，过早使用免疫抑制药物可能阻碍机体清除残留病灶；而对于经历围手术期大创伤及严重营养不良的病人，免疫治疗可能加重器官负担或导致难以预估的炎症反跳。同时，在使用免疫检查点抑制剂时，需高度警惕其可能诱发的结肠炎等自身免疫损伤风险。

因此，对于免疫抑制期病人，应尽量避免创伤较大的外科手术，建议选择以最小创伤手段（如穿刺引流）释放局部压力与毒素负荷，在尽可能减少DAMPs释放的前提下完成感染源的清除，为重塑免疫稳态争取时间窗。3挑战与未来展望免疫治疗精准实施的瓶颈首先体现在诊断技术的相对滞后。尽管单核细胞HLA-DR和ALC是公认的评估免疫抑制的金标准，但其检测依赖的流式细胞术具有耗时长、技术门槛高且缺乏全球统一的标准化方案等缺点，难以在各级医院实现全天候的常规应用。未来亟待研发即时检测手段，比如基于微流控芯片的快速床旁即时检测，可实现